肥胖型高血壓的臨床特征及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑干預(yù)的機(jī)制研究.pdf

1、背景和目的： 研究表明，肥胖人群更容易發(fā)生高血壓，以各種肥胖指標(biāo)評(píng)定的肥胖程度均與血壓水平有較好的相關(guān)性。肥胖與高血壓合并存在，更易發(fā)生糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈粥樣硬化及外周血管病變。腹內(nèi)脂肪堆積是腹型肥胖的重要臨床特征和病理生理基礎(chǔ)，與胰島素抵抗、高血壓、代謝異常等心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。但應(yīng)用腹內(nèi)脂肪指標(biāo)專門觀察對(duì)高血壓患者的代謝影響的研究較少。 腹型肥胖時(shí)，常伴有內(nèi)臟脂肪大量堆積，其分泌的眾多炎癥介質(zhì)、細(xì)

2、胞和脂肪因子在心血管和代謝病的發(fā)病中起重要作用。研究證實(shí)，亞洲地區(qū)人群的腹內(nèi)脂肪面積≥100cm2可診斷為內(nèi)臟脂肪型肥胖。達(dá)到此切點(diǎn)，心血管代謝危險(xiǎn)性明顯增加。目前臨床診斷腹型肥胖主要依據(jù)測(cè)量腰圍和腰臀比，但這兩個(gè)體脂指標(biāo)與內(nèi)臟脂肪量存在一定程度的不一致。因此，這將出現(xiàn)幾種應(yīng)用常規(guī)體脂參數(shù)測(cè)量不能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的情況，如WC正常、VA超標(biāo)或WC超標(biāo)、而VA正常，我們將前者稱之為“隱性內(nèi)臟脂肪型肥胖”，后者稱之為“假性內(nèi)臟脂肪型肥胖”，但這二種

3、特殊的腹型肥胖與高血壓患者心血管代謝危險(xiǎn)性及靶器官損害的關(guān)系如何尚不清楚。 對(duì)于高血壓合并非糖尿病肥胖者，目前各國(guó)高血壓指南均無推薦用藥。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物除了降壓作用之外，還可以改善糖尿病患者、代謝綜合征患者的代謝指標(biāo)。激活過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)γ可引起脂肪分化和脂肪形成，增加體重；而激活PPAR6則可促進(jìn)脂肪組織游離脂肪酸氧化分解，可預(yù)防高脂誘導(dǎo)的肥胖和體重增加。有報(bào)道某些ARB如替米沙坦

4、、坎地沙坦可預(yù)防實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重增加及高脂誘導(dǎo)的肥胖，但機(jī)制不明：已知ARB可激活PPARγ，尚不清楚替米沙坦是否通過激活PPARδ預(yù)防體重增加及高脂誘導(dǎo)的肥胖。此外，ARB干預(yù)對(duì)非糖尿病的肥胖型高血壓患者是否也有改善脂肪代謝、減輕體重的作用，也不得而知。 因此，本研究從臨床到基礎(chǔ)再到臨床，分為三部分進(jìn)行研究，首先探索腹內(nèi)脂肪堆積對(duì)于高血壓患者的代謝指標(biāo)、心血管代謝危險(xiǎn)性和靶器官損害的影響，進(jìn)一步觀察替米沙坦是否能預(yù)防實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重增

5、加及高脂誘導(dǎo)的肥胖并探索其機(jī)制，最后再回到臨床，觀察替米沙坦干預(yù)能否改善肥胖型高血壓患者的肥胖程度及腹內(nèi)脂肪堆積；為探索肥胖型高血壓的優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。 方法： 1、臨床橫斷面研究：檢測(cè)住院高血壓患者的肥胖相關(guān)指標(biāo)、腹部脂肪分布情況，通過統(tǒng)計(jì)分析，探索腹內(nèi)脂肪堆積對(duì)代謝指標(biāo)、心血管代謝危險(xiǎn)性和靶器官損害的影響。 2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究：采用SHR大鼠、C57BL/6J小鼠及PPARδ基因敲除小鼠等多種動(dòng)物模型，分別

6、給予正常/高脂飲食，并給予替米沙坦/氨氯地平灌胃，觀察ARB對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重和肥胖的影響；并采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腸系膜脂肪組織及皮下脂肪組織、正常及PPARδ過表達(dá)的3T3-L1細(xì)胞作為研究對(duì)象，對(duì)其分子機(jī)制作初步探討。 3、臨床試驗(yàn)：開展隨機(jī)對(duì)照、雙盲雙模擬的臨床試驗(yàn)，納入60例非糖尿病的肥胖型高血壓患者，隨機(jī)分為替米沙坦組和氨氯地平組，分別給予替米沙坦/氨氯地平干預(yù)12周，觀察其血壓、肥胖相關(guān)體脂指數(shù)及腹部脂肪分布情況變化，探索替米沙

7、坦能否改善肥胖型高血壓患者的肥胖程度及腹內(nèi)脂肪堆積。 主要研究結(jié)果： 1、臨床橫斷面研究： 1)腹內(nèi)脂肪堆積對(duì)高血壓患者代謝指標(biāo)的影響： 在年齡、性別、血壓水平匹配的條件下，腰圍超標(biāo)組舒張壓、體重指數(shù)(BMD、腹內(nèi)脂肪面積均顯著高于腰圍正常組，空腹血糖、負(fù)荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)也顯著高于腰圍正常組(P<0.01)；但其高

8、密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)與腰圍正常組比較無顯著差異。與腰圍超標(biāo)+腹內(nèi)脂肪堆積組比較，單純腹內(nèi)脂肪堆積組和正常組的空腹血糖、負(fù)荷后2h血糖、HOMA-IR、TC均顯著降低；單純腰圍超標(biāo)組和正常組的TG與腰圍超標(biāo)+腹內(nèi)脂肪堆積組比較也顯著降低；空腹胰島素水平則僅有正常組與腰圍超標(biāo)+腹內(nèi)脂肪堆積組有顯著差異。與正常組比較，其余三組的空腹胰島素均顯著增高，腰圍超標(biāo)+腹內(nèi)脂肪堆積組和單純腰圍超標(biāo)組HOMA-

9、IR顯著增高；其余指標(biāo)(空腹血糖、負(fù)荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、TC、TG)僅腰圍超標(biāo)+腹內(nèi)脂肪堆積組與正常組比較有顯著差異。校正了年齡、性別之后，高血壓患者腰圍與空腹血糖、負(fù)荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR和空腹胰島素均呈顯著正相關(guān)(P<0.05或0.01)，腹內(nèi)脂肪面積與HOMA-IR和空腹胰島素也呈顯著正相關(guān)(P<0.01) 2)腹型肥胖的類型與高血壓患者心血管代謝危險(xiǎn)性的關(guān)系 男性隱性內(nèi)臟性肥胖(VFO

10、)檢出率(10.9％)顯著高于女性(4.8％)。2)男性隱性VFO組和假性VFO組≥3項(xiàng)以上心血管代謝危險(xiǎn)因素聚集率(43.1％，78.7％)顯著高于非肥胖組(25.0％)。女性隱性VFO組≥3項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素聚集率(33.3％)與非肥胖組(31.2％)無顯著差異，但顯著低于假性VFO組(78.7％)和真性VFO組(90.9％)。腰圍增加和腹內(nèi)脂肪堆積是多重心血管代謝危險(xiǎn)因素聚集的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR1.13(1.10-1.17)，1.01

11、(1.006-1.02))。 3)內(nèi)臟脂肪堆積對(duì)肥胖型高血壓靶器官損害的影響 假性VFO組和真性VFO組左室肥厚檢出率(46.5％，53.6％)顯著高于非肥胖組(32％)，頸動(dòng)脈壁病變檢出率(22％)顯著低于隱性VFO組(40.4％)和真性VFO組(35.0％)；隱性VFO組腎功輕度受損檢出率(20.9％)顯著高于非肥胖組(11.1％)。隱性VFO組和真性VFO組的靶器官損害檢出率(75％，75.2％)均比非肥胖組(52

12、.5％)和假性VFO組(56.1％)顯著增高。年齡和腹內(nèi)脂肪是高血壓患者是否合并靶器官損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR：1.021(95％CI:1.002-1.040)，1.008(95％CI：1.002-1.014))。 2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 1)普食及高脂喂養(yǎng)SHR大鼠并接受.ARB(替米沙坦和坎地沙坦)干預(yù)后體重均顯著低于普食/高脂對(duì)照組和普食/高脂+氨氯地平組(P<0.05或P<0.01)；各部位內(nèi)臟脂肪總量及內(nèi)臟脂肪量/體

13、重顯著低于普食/高脂+氨氯地平組(P<0.05或P<0.01)。ARB及氨氯地平干預(yù)后血壓均明顯低于普食/高脂對(duì)照組(P<0.01)，但干預(yù)組間無顯著差異。各組間代謝指標(biāo)無顯著差異。普食喂養(yǎng)SHR，加用ARB后其腸系膜及皮下脂肪脂肪細(xì)胞的平均面積均非常顯著小于普食/高脂對(duì)照組和普食/高脂+氨氯地平組(P<0.01)。高脂喂養(yǎng)的SHR，加用替米沙坦或坎地沙坦后其腸系膜脂肪細(xì)胞面積小于高脂組及高脂+氨氯地平組(P<0.01)。 2)

14、C57BI/6J野生型小鼠(WT)予以普食+替米沙坦干預(yù)后，其體重、皮下脂肪、棕脂、各部位內(nèi)臟脂肪及內(nèi)臟脂肪總量和內(nèi)臟脂肪量/體重、皮下脂肪量/體重以及血甘油三酯及游離脂肪酸、腸系膜脂肪、皮下脂肪細(xì)胞平均面積均明顯低于普食組(P<0.05或P<0.01)。過氧化物酶體增殖體激活受體(PPAR)6基因敲除小鼠(PPARδ-/-)普食組與普食+替米沙坦組無上述差異。各組間血壓均無顯著差異。 3)替米沙坦(10μmol/L)和PPAR

15、δ激動(dòng)劑GW0742干預(yù)3T3-L1細(xì)胞24小時(shí)后，可見PPARδ基因活性明顯高于對(duì)照組。油紅染色提示PPARδ過表達(dá)組細(xì)胞的脂滴沉積較3T3-L1對(duì)照組和3T3-L1空病毒組明顯改善，PPARδ蛋白表達(dá)明顯增加(P<0.05)，三組間AT1R蛋白表達(dá)無明顯差異。 4)SHR喂養(yǎng)16周后，普食/高脂+替米沙坦組腸系膜脂肪組織PPARδ蛋白、mRNA表達(dá)顯著高于普食/高脂對(duì)照組(P<0.05)；皮下脂肪組織PPARδ蛋白表達(dá)有增高

16、趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PPARγmRNA表達(dá)無明顯差異。 3、臨床試驗(yàn)研究 1)替米沙坦/氨氯地平干預(yù)12周后，與基線水平相比，兩組收縮壓、舒張壓均顯著降低(P<0.001)，但干預(yù)后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2)干預(yù)12周后，與基線水平相比，替米沙坦組腹壁脂肪厚度無顯著差異，腹內(nèi)脂肪厚度顯著減少(P=0.012)，腹壁/腹內(nèi)脂肪厚度比顯著增加(P=0.009)；但氨氯地平組上述各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著差異。干預(yù)后組間比較

17、，替米沙坦組腹內(nèi)脂肪減少程度更為顯著(-3.38±6.08cm vs-0.08±5.80cm，P=0.045)。替米沙坦組腹部脂肪分布情況顯著改變(腹壁/腹內(nèi)脂肪比變化：0.10±0.16)，與氨氯地平組(-0.02±0.17)比較有顯著差異。 主要結(jié)論： 1.高血壓患者同時(shí)伴有腹圍超標(biāo)和腹內(nèi)脂肪堆積時(shí)，胰島素抵抗、血糖異常、血脂異常最為嚴(yán)重。 2.不同腹型肥胖類型高血壓患者的心血管代謝危險(xiǎn)和靶器官損害有顯著差異