大蒜素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物腸溶膠囊的研究.pdf

1、大蒜素是一種廣譜抗菌藥，在我國入藥有著悠久的歷史，它是大蒜中主要的生物活性成分，有降壓、降血脂、減少冠狀動(dòng)脈硬化、防癌、治癌、抗病毒、抑制血小板積聚等功效。大蒜素是大蒜揮發(fā)油中的主要有效成份，其具有的較強(qiáng)的抗菌、抑制腫瘤細(xì)胞生長及防治動(dòng)脈粥樣硬化等作用，使大蒜素有良好的開發(fā)前景。由于大蒜素易揮發(fā)性，不良?xì)馕兑约半y溶于水等缺陷，極大限制了其在臨床應(yīng)用范圍和程度。目前，雖有大蒜素片劑及膠囊在臨床應(yīng)用，但制備時(shí)采用的材料等不足，在很大程度上影

2、響了大蒜素療效的發(fā)揮，如以前文獻(xiàn)報(bào)道多采用β-環(huán)糊精作包合材料將大蒜素包合后，制備成膠囊或片劑，而制劑運(yùn)行到腸道后，腸道內(nèi)體液已不是很充足，β-環(huán)糊精自身在水中溶解度很小，故而限制了包合的大蒜素的溶出與吸收。本研究采用HP-β-CD作包合材料，既解決大蒜素的揮發(fā)性，又不影響包合物大蒜素的溶出及吸收，將包合物制成腸溶膠囊，又克服了大蒜素的氣味與胃刺激性，很有開發(fā)研究前景，目前，尚未見類似的文獻(xiàn)報(bào)道。為了在包合過程中獲得較高的產(chǎn)率，本實(shí)驗(yàn)采

3、用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，對大蒜素、羥丙基-β-環(huán)糊精包合率進(jìn)行研究，優(yōu)選最佳工藝條件。本課題以現(xiàn)代藥劑學(xué)劑型理論為指導(dǎo)原則，結(jié)合臨床需要和要求，運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，對大蒜素包合物的制劑研究進(jìn)行了探索。前期已進(jìn)行了主要藥效學(xué)研究，結(jié)果表明大蒜素療效可靠，用藥比較安全。本課題則以普通制劑為主，優(yōu)化了大蒜素包合物的包合工藝，確定以膠囊劑為其劑型，并對其制備工藝和質(zhì)量控制進(jìn)行了研究，也對其體外釋藥進(jìn)行初步探討，結(jié)果顯示其體外溶出明顯，快于市售大蒜素片

4、劑和大蒜素腸溶膠囊，初步達(dá)到了本課題研究的目的。
　　 1.包合物包合工藝的選擇與研究根據(jù)大蒜素和羥丙基-β-環(huán)糊精的理化性質(zhì)和包合方法學(xué)比較，最終擬定工藝路線為研磨法。采用正交試驗(yàn)法以多指標(biāo)綜合考慮，篩選出研磨法的最佳包合工藝：大蒜素1mL用1mL無水乙醇溶解后，緩慢加入到4mL經(jīng)水溶解的12g羥丙基-β-環(huán)糊精的研缽中，研磨2h后，置真空干燥箱中50℃干燥4h。結(jié)果表明該包合工藝收得率高，穩(wěn)定可行。
　　 2.包合物

5、中大蒜素提取工藝的研究探討包合物中大蒜素的提取方法與試劑的選擇，結(jié)果表明，有機(jī)溶劑提取包合物中大蒜素得率明顯高于水蒸氣蒸餾方法。同時(shí)對不同的洗脫和提取溶劑對大蒜素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物包合率測定的影響進(jìn)行了研究分析，確立了準(zhǔn)確的包合率測定方法。采用不同的溶劑分別對包合物表面未包合游離的藥進(jìn)行洗脫，以及對包合物中已包合的藥進(jìn)行提取，選出合適的溶劑組合用于包合物中有效成分的測定。結(jié)果顯示不同的溶劑對包合物游離大蒜素的洗脫，洗脫時(shí)藥物損失及

6、包合物中有效成分的取效果有很大差別。洗脫效率：石油醚<乙酸乙酯<乙醚，提取效率：正己烷>乙醇>乙酸乙酯。因此選擇極性小的石油醚作為洗脫溶劑，極性大的正己烷作為提取溶劑。
　　 3.包合物腸溶膠囊的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究根據(jù)藥物的性質(zhì)及制劑工藝和臨床用藥的需求，確定其劑型為膠囊劑。將制備好的大蒜素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，粉碎，過60目篩，將粉末狀藥物填裝于0號腸溶膠囊殼中，每粒裝0.45g?？疾觳煌瑮l件下的藥品的質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間

7、的變化情況，是為藥品的包裝，保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。經(jīng)過吸濕率的測定確定本品的臨界相對濕度為74％，較為適合生產(chǎn)。采用TLC法對制劑中有效成分進(jìn)行定性鑒別，結(jié)果，斑點(diǎn)分離效果好、對照無干擾。采用GC法對包合物腸溶膠囊進(jìn)行含量測定，研究表明以上所用定量方法準(zhǔn)確、簡便、可靠，可作為控制本品內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)。根據(jù)測定多批樣品結(jié)果，制訂了本品大蒜素的含量限度，暫定每粒膠囊含大蒜素不得少于7.17mg。
　　 4.包合物腸溶膠

8、囊體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和體外釋藥的研究藥物動(dòng)力學(xué)是借助于動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)方法，研究藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)行為和量變規(guī)律的科學(xué)，為臨床應(yīng)用選擇合適的劑型和制定合理的劑量提供科學(xué)依據(jù)。本章建立了大蒜素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物腸溶膠囊的體內(nèi)分析方法，以大蒜素為指標(biāo)成分，通過GC法測定家兔血漿中大蒜素的含量，對其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行初步研究。結(jié)果表明大蒜素包合物腸溶膠囊在家兔體內(nèi)作用時(shí)間較短，與其它市售的大蒜素劑型相比起效快，為其進(jìn)一步研究開發(fā)奠定了科

9、學(xué)基礎(chǔ)。以大蒜素的累積溶出百分率為考察指標(biāo)，測定了市售大蒜素片劑，大蒜素普通膠囊與本研究制劑的體外溶出，表明本研究制劑體外溶出明顯快于市售其他劑型。
　　 5.包合物腸溶膠囊初步穩(wěn)定性的研究藥品的穩(wěn)定性是臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。本課題建立了腸溶膠囊GC含量測定方法，考察本制劑初步穩(wěn)定性，結(jié)果表明，含量測定方法可行，回收率高，誤差(日內(nèi)誤差，日間誤差)符合要求；長期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)表明本制劑穩(wěn)定性好，暫定其有效期為2年。