伊潘立酮-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物注射劑的研究.pdf

1、伊潘立酮為新開發(fā)的非典型抗精神病藥物，其化學(xué)名稱:4'-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并異嗯唑-3-基）哌啶基]丙氧基]-3'-甲氧基苯乙酮，相對分子質(zhì)量為426.48，難溶于水。2009年，F(xiàn)DA批準伊潘立酮片上市，目前上市制劑中沒有其他給藥途徑。伊潘立酮在不同種屬的動物中，口服與注射給藥吸收快，但是由于首過效應(yīng)，伊潘立酮的口服生物利用度低，小鼠＜1％，大鼠為5％，兔和狗為19％，人約為36％。根據(jù)文獻報道，伊潘立酮治療精神分裂癥效

2、果好，毒副作用低,且其對治療急性激越癥狀的精神分裂癥患者有效。本試驗采用包合技術(shù)，制備伊潘立酮-HP-β-CD的包合物，增加其溶解度，使其能應(yīng)用于伊潘立酮注射劑的制備，達到起效快，提高生物利用度，減少給藥劑量的目的。
　　本文的主要內(nèi)容為:(1)建立伊潘立酮含量測定方法，進行伊潘立酮-HP-β-CD包合物制備方法的篩選和工藝優(yōu)化;(2)伊潘立酮包合物驗證;(3)伊潘立酮包合物注射劑的制備和穩(wěn)定性研究;(4)伊潘立酮包合物注射液給藥

3、部位刺激性試驗;(5)伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液在beagle犬體內(nèi)的初步藥代動力學(xué)研究。
　　建立紫外分光光度法測定伊潘立酮含量，計算包封率。分別采用研磨法、超聲波法、溶液攪拌法制備伊潘立酮-HP-β-CD包合物，結(jié)果表明溶液攪拌法制備包合物包合率最高。因此本文采用溶液攪拌法制備伊潘立酮包合物。并通過單因素考察和四因素三水平正交優(yōu)化篩選制備伊潘立酮包合物的最佳處方工藝，制得的伊潘立酮包合物的包合率可達99.34％。

4、r>　　采用溶液攪拌法，制備伊潘立酮-HP-β-CD包合物溶液，并采用冷凍干燥技術(shù)，制備得包合物固體粉末;相溶解度法研究HP-β-CD對伊潘立酮的包合作用;紅外分光光度法，差示掃描熱分析法(DSC)，溶解度法對包合物進行驗證，結(jié)果表明包合物已經(jīng)形成。
　　制備伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液，進行穩(wěn)定性研究。本文考察了高溫、強光照射對本品的影響，并進行加速試驗。影響因素試驗結(jié)果表明，本品在高溫條件下較穩(wěn)定，光照對本品的穩(wěn)定性有

5、一定影響;加速試驗結(jié)果表明，本品比較穩(wěn)定。
　　肌肉注射給予伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液，對兔股四頭肌進行給藥部位刺激性試驗，結(jié)果表明伊潘立酮包合物注射液對肌肉沒有刺激性。
　　以beagle犬為對象，進行伊潘立酮-HP-β-CD包合物注射液肌肉注射給藥和伊潘立酮片口服給藥的藥代動力學(xué)研究。采用高效液相色譜法測定伊潘立酮包合物血漿藥物濃度，用統(tǒng)計矩原理進行血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分析。結(jié)果表明，肌肉注射伊潘立酮-HP-β-