口服抗生素復(fù)方制劑的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究.pdf

1、生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物體內(nèi)規(guī)律的學(xué)科，通過(guò)研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，闡明藥物劑型因素、生物因素與藥物效應(yīng)間的關(guān)系。其在藥物劑型的設(shè)計(jì)與選擇、制劑的處方篩選和工藝優(yōu)化、藥品內(nèi)在質(zhì)量的評(píng)價(jià)、臨床合理用藥等方面發(fā)揮越來(lái)越大的作用。 病原微生物感染是目前威脅人類健康的一個(gè)重要原因，各種類型抗生素應(yīng)運(yùn)而生，隨著抗生素長(zhǎng)期廣泛的應(yīng)用，病原菌對(duì)抗生素的耐藥性日益增強(qiáng)，導(dǎo)致臨床療效降低，成為臨床面臨的一大難題。

2、 頭孢羥氨芐(Cefadroxil，CDX)為中國(guó)藥典(1990年版)收載的第一代半合成口服廣譜殺菌性抗生素，對(duì)葡萄球菌屬、肺炎球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌有良好的作用。但該藥不耐酶，在體內(nèi)容易被耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，患者長(zhǎng)期應(yīng)用，有明顯的耐藥性。舒巴坦和他唑巴坦為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，通過(guò)抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，而減少β-內(nèi)酰胺類抗生素的降解，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的

3、協(xié)同作用，使對(duì)耐藥菌的MIC降到敏感范圍內(nèi)。 頭孢類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合用藥的注射劑已在臨床上廣泛應(yīng)用，證明具有重要的臨床意義。但未見(jiàn)口服制劑的研究開(kāi)發(fā)報(bào)道。本課題擬對(duì)頭孢類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成口服復(fù)方制劑的可能性進(jìn)行探索，核心是針對(duì)模型藥物口服能否吸收、聯(lián)合使用后藥動(dòng)學(xué)過(guò)程是否改變的問(wèn)題。研究工作選擇頭孢羥氨芐(CX)、舒巴坦鈉(SB)與他唑巴坦(TB)為模型藥物，采用生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的原理和方法

4、，評(píng)價(jià)藥物吸收機(jī)理及非血管內(nèi)給藥抗生素復(fù)方制劑設(shè)計(jì)的合理性。建立了模型藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用的大鼠原位灌注模型，對(duì)藥物在體吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究和評(píng)價(jià)；以beagle犬為受試動(dòng)物，研究了模型藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律，并對(duì)在體和體內(nèi)方法研究得到的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性研究，以評(píng)價(jià)這兩種方法對(duì)本課題所選擇的模型藥物復(fù)方配伍合理性研究的一致性。 灌注液與生物樣品中模型藥物濃度測(cè)定是本課題的難點(diǎn)之一。主要原因是：課題涉及CX、SB和

5、TB三個(gè)性質(zhì)不同的藥物的測(cè)定，待測(cè)樣品量大，若分別測(cè)定會(huì)造成大量人力、物力浪費(fèi)，希望可以在同種色譜條件下對(duì)三者進(jìn)行分離測(cè)定；其次，SB和TB均為末端吸收，選擇低波長(zhǎng)段作為檢測(cè)波長(zhǎng)，分離檢測(cè)過(guò)程受內(nèi)源性物質(zhì)影響較大，若增大檢測(cè)波長(zhǎng)，則檢測(cè)的靈敏度又明顯降低；藥典及文獻(xiàn)中對(duì)SB的測(cè)定采用四丁基氫氧化銨為離子對(duì)試劑，流動(dòng)相有使柱壓升高、沖柱時(shí)間延長(zhǎng)、對(duì)色譜柱產(chǎn)生不可逆損傷的問(wèn)題。因此，色譜條件中測(cè)定波長(zhǎng)、流動(dòng)相、樣品處理方法的選擇都成為課題的

6、難點(diǎn)。 本課題的難點(diǎn)之二在于對(duì)大鼠在體腸灌注試驗(yàn)與beagle犬整體動(dòng)物試驗(yàn)得到的吸收百分率進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)，SB在兩種方法中表現(xiàn)出不同的吸收情況。 經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)摸索，本課題建立了可同時(shí)對(duì)三種藥物進(jìn)行分離測(cè)定的分析方法，操作簡(jiǎn)便快捷，定量準(zhǔn)確可靠，節(jié)約實(shí)驗(yàn)時(shí)間和成本。 大鼠原位灌注實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，灌注濃度不影響三種藥物的吸收規(guī)律，在考察濃度范圍內(nèi)這三種藥物在消化道的吸收都具有線性動(dòng)力學(xué)特征，表觀的吸收機(jī)理是被動(dòng)擴(kuò)散。C

7、X吸收良好，SB和TB的吸收參數(shù)相似，吸收較差。CX與SB合用和兩藥分別單用相比，吸收規(guī)律無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；CX與TB合用和兩藥分別單用相比，吸收規(guī)律有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且結(jié)果皆使每小時(shí)吸收百分率(P％)變小。表明選擇SB與CX組成復(fù)方制劑較佳。 以beagle犬為受試對(duì)象，對(duì)CX、SB、CX/SB進(jìn)行單次口服給藥體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，采用3制劑3周期二重3×3拉丁方隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行試驗(yàn)，用DAS軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計(jì)分析，以AU

8、C0～t、Cmax、Tmax為指標(biāo)，評(píng)價(jià)單用與合用SB后CX的生物等效性，結(jié)果表明，Cmax、Tmax具有生物等效性，AUC0～t在合用后明顯增大，表明合用后吸收程度增加；評(píng)價(jià)單用與合用CX后SB的生物等效性，結(jié)果表明，SB的藥物動(dòng)力學(xué)特征未發(fā)生改變，CX對(duì)SB藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律無(wú)明顯影響。兩種給藥方式下的SB具有生物等效性。 采用Loo-Rigelman法求算beagle犬體內(nèi)吸收百分率，并與大鼠在體腸灌注2實(shí)驗(yàn)得到的吸收百分率進(jìn)

9、行相關(guān)性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，CX無(wú)論單用還是合用，兩種方法具有顯著的正相關(guān)關(guān)系；而SB無(wú)論單用還是合用，兩種方法呈正相關(guān)，但相關(guān)性不顯著。表明本課題所建立的在體腸灌注實(shí)驗(yàn)可用于預(yù)測(cè)CX的體內(nèi)吸收情況，而對(duì)于SB，預(yù)測(cè)性不強(qiáng)。同時(shí)采用兩種實(shí)驗(yàn)方法對(duì)同一藥物進(jìn)行研究，綜合比較評(píng)價(jià)可增加實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。 研究工作建立了同時(shí)測(cè)定三種模型藥物的色譜方法，對(duì)方法的評(píng)價(jià)與應(yīng)用表明，方法滿足本項(xiàng)研究工作的要求。同時(shí)測(cè)定CX、SB和TB的色譜方法未

10、見(jiàn)報(bào)道。 在體腸灌注試驗(yàn)與整體實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，SB的吸收具有種屬差異性，提示在臨床口服應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注這種差異對(duì)用藥安全性與有效性的影響。 整體動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，CX與SB口服可吸收；合用后SB的動(dòng)力學(xué)特征基本不變；CX合用后除AUC增大外，Cmax、Tmax不變。研究結(jié)果初步提示SB與CX具有組成復(fù)方制劑的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)。 本課題建立了在同一色譜條件下對(duì)三種模型藥物的分析測(cè)定方法，模型藥物的相關(guān)研究具有很大的