生物藥劑學new

1、第二章 生物藥劑學,何愛明,第一節(jié) 概 述,一、生物藥劑學的概念：（Biopharmaceutics，Biopharmacy）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程，闡明藥物的劑型因素、機體因素和藥物療效之間相互關系的科學。,生物藥劑學的研究目的,正確評價藥劑質(zhì)量，設計合理的劑型、處方、生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。,生物藥劑學的研究內(nèi)容,劑型因素與藥效的研究

2、生物因素與藥效的研究 體內(nèi)過程機理與藥效的研究,藥物分子的跨膜轉運,,,,,,,Free,Bound,,,組織器官,體循環(huán),,,吸收,,,,,,生物轉化,排泄,游離型,結合型,代謝物,,二藥物的膜轉運及吸收機制(一) 細胞膜的結構,細胞膜的組成：磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂蛋白、糖細胞膜結構圖：,,,（二）藥物膜轉運的方式,轉運機制：1、被動轉運2、主動轉運3、促進擴散4、胞飲作用,1.被動擴散的特點：高濃度 ? 生物膜 ?

3、 低濃度“四無”無需載體無需能量無飽和性無競爭性抑制現(xiàn)象被動擴散途徑：溶解擴散 （脂溶性，解離度，PH等）膜孔轉運 （分子大小《0.4nm，分子量《100）,被動擴散(passive diffusion),被動轉運/單純擴散 高濃度 ? 生物膜 ? 低濃度Fick方程: dc/dt =- DAR/h× (Cg－Cb) dc/dt為擴散速度，D為藥物通過膜的擴散系數(shù)，R為油水分配系數(shù)

4、，A為膜的擴散面積，h為膜的厚度，Cg為胃腸液中的藥物濃度，Cb為吸收部位血液中的藥物濃度 dc/dt =-K(Cg－Cb) dc/dt=-KCg,適用于大部分藥物，脂溶性高，解離度小(弱酸弱堿、細胞通道)，小分子、電荷(膜孔轉運)的藥物易吸收。,2.主動擴散(active transport),載體媒介轉運 低濃度 ? 生物膜? 高濃度 （載體、酶系統(tǒng)） 人體重要物質(zhì)的轉運方式

5、 （K、Na、葡萄糖、氨基酸…）結構類似的藥物,主動轉動的特點：需載體，需能量 有飽和性，有競爭性抑制現(xiàn)象逆濃度梯度轉運,受代謝抑制劑的影響,有結構特異性,,dc/dt=Vmax/Km+CC為吸收部位藥物濃度，Vmax、Km為常數(shù),主動轉運 (active transport),特點： 逆濃度差轉運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）,易化

6、擴散 (facilited diffusion),特點： 不需要能量，有飽和性,3.促進擴散(faciltated diffusion)高濃度 ? 生物膜? 低濃度 （載體） 膜轉運速度 ? ? 單純擴散氨基酸、單糖和某些高極性的藥物 4.胞飲、吞噬作用(Pinocytosis) 油滴、蛋白質(zhì)、脂肪顆粒等高分子物質(zhì),第二節(jié) 藥物的胃腸道吸收及其影響因素,吸收：藥物從

7、給藥部位向血液循環(huán)系統(tǒng)轉運的過程。除了血管內(nèi)給藥無吸收過程外，非血管內(nèi)給藥(如胃腸道給藥，肌內(nèi)注射，腹腔注射，透皮給藥和其他黏膜給藥等)都存在著吸收過程。藥物 ? ? 吸收 ? ? 療效 生物膜 ? 血液循環(huán),一、藥物在胃腸道吸收,生物膜 ? 血液循環(huán) 胃、小腸、大腸、直腸小腸吸收最為重要，小腸的特殊生理結構更適于藥物的吸收。,胃腸道的結構,,胃,胃液：2L/天，胃蛋白酶、鹽酸pH 低（?1）面積小藥物崩

8、解、分散、溶解、少量吸收,胃的結構,1、皺襞、胃小凹,2、胃壁的四層結構,1) 粘膜2）固有層3）肌層4）漿膜,,主細胞,壁細胞,頸粘液細胞,胃底腺的細胞組成,粘液細胞,粘液顆粒,粘液細胞,主細胞,,胃酶分泌顆粒,,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,內(nèi)分泌細胞,肌層,較厚，可分為3層——內(nèi)斜、中環(huán)、外縱,在噴門與幽門處，環(huán)行肌增厚，稱為噴門括約肌與幽門括約肌,幽門括約肌,小腸,面積非常大：200平方米 皺壁 + 絨毛

9、+ 微細絨毛pH：5~7藥物吸收的主要部位,小腸粘膜結構,2、絨毛,1、環(huán)狀皺襞,3、腸腺,小腸壁內(nèi)與吸收有關的結構,環(huán)行，近段高而密，遠段則低疏,1、環(huán)狀皺襞,環(huán)狀襞,環(huán)狀襞,腸系膜,腸系膜,孤立淋巴濾泡,集合淋巴濾泡,,,,,,空腸,回腸,,,2）杯形細胞：分泌粘液，起潤滑作用,1）吸收細胞：有吸收作用，表面有許多微絨毛形成的紋狀緣,2、絨毛,概念：小腸粘膜上皮及固有層向腸腔內(nèi)突出，形成許多指狀突起，為單層柱狀上皮,絨毛圖,粘

10、膜上皮,,固有層：,中央乳糜管、平滑肌、毛細血管三者有利于吸收后物質(zhì)的轉運,2、絨毛,小腸絨毛,中央乳糜池,,位于絨毛根部的固有層內(nèi)，開口于絨毛根部,可分泌多種消化酶、溶菌酶和粘液，以助消化,3、腸腺,腸腺,,絨毛,,2、腸腺——促進食物的消化,1、皺襞、絨毛、微絨毛——擴大食物與腸壁的接觸面積,3、中央乳糜管、毛細血管、平滑肌——促進吸收后營養(yǎng)物質(zhì)的轉運,小腸壁內(nèi)與吸收有關的結構,環(huán)狀襞,,小腸絨毛結構模式圖,絨毛,,靜脈,動脈,

11、淋巴管,,,,中央乳糜池,,大腸,面積小，吸收差，pH = 8.3~8.4直腸給藥、結腸定位給藥,大腸的分部及形態(tài)特點,2、形態(tài)特點,1、分部,盲腸,闌尾,結腸,肛管,直腸,,形態(tài)特點,是盲腸和結腸的外形有相同特征也是區(qū)別大、小腸的依據(jù),腸脂垂,結腸帶,結腸袋,,為腸壁的縱行肌聚集而成,共三條,位于表面,為結腸帶邊緣的脂肪突起,由腸壁呈袋狀向外膨出而成,為大腸的起始段，于右髂窩內(nèi),作用：控制回腸內(nèi)容物進入盲腸的速度阻止大腸內(nèi)容

12、物的返流,,上續(xù)結腸，左接回腸,回盲瓣:在回腸開口處，粘膜形成皺襞,1、盲腸,回盲部,,為蚓狀盲管，附于盲腸的后內(nèi)側壁，位于右髂窩內(nèi),盲腸的三條結腸帶恰在闌尾根部匯合。手術中尋找闌尾的標志,2、闌尾,,闌尾根部的位置較恒定，其體表投影在臍與右髂前上棘連線的中、外1∕3交點處——麥氏點,2、闌尾,,圍繞在空、回腸周圍呈方框狀,分為四部分:,乙狀結腸,升結腸,橫結腸,降結腸,,3、結腸,位于骨盆腔的后部，沿骶、尾骨前面下行，然后穿盆膈

13、，與肛管相連,骶曲（凸向后）會陰曲（凸向前）,,,直腸位置,矢狀面上兩個彎曲,4、直腸,直腸下段腸腔膨大直腸橫襞:2-3條半月形的皺襞,作直腸鏡或乙狀結腸鏡檢查時應注意直腸的彎曲和橫襞,4、直腸,直腸壺腹:,,肛柱:上段內(nèi)為 消化管的末段，在盆膈以下有6—12條縱行的粘膜皺襞,齒狀線：各肛柱下端與肛瓣邊緣連成,肛瓣:肛柱其下端的粘膜彼此相連,肛竇:肛柱與肛瓣圍成的窩,5、肛管,齒狀線為痔瘡的好發(fā)處,內(nèi)痔,外痔,5、肛管

14、,二、影響藥物吸收的生理因素,1、胃腸液的成分和性質(zhì)口服給藥的使用最多，口服藥物的吸收通過胃腸道，胃腸道：胃、小腸、大腸。,pH值,胃： pH = 1.0 有利于弱酸性藥物小腸：pH = 5~7 有利于弱堿性藥物大腸：pH = 8.3~8.4pH影響藥物穩(wěn)定性（PG，紅霉素等）藥物及病理狀況會使胃腸道pH發(fā)生變化。主動轉運吸收的藥物是在特定部位由載體

15、或酶促系統(tǒng)進行的，一般不受消化道pH變化的影響。,2、胃排空與胃腸道蠕動,胃排空： 胃內(nèi)容物從幽門部排至小腸上部胃排空 ?? ? 小腸 ? ? 吸收速度? 主要吸收部位,比較,胃排空速率：快藥物進入小腸快藥物吸收快療效快（止痛藥）,胃排空速率：慢弱酸性藥物吸收?主動轉運藥物吸收?酸性不穩(wěn)定藥物降解?,影響胃排空的因素,食物的組成和性質(zhì)藥物因素 身體所處的姿勢,,胃腸道蠕

16、動對吸收的影響。胃的運動包括全胃性的緊張性收縮及向前推進的蠕動運動。胃蠕動可使食物與藥物充分混合，同時有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內(nèi)容物向十二指腸方向推進。 小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時間越長，吸收愈好。小腸運動的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。,

17、3、血液循環(huán)的影響,循環(huán)途徑、血流量 ------藥物的吸收、分布、代謝，血流? ，吸收?,血藥濃度?? ? 濃度梯度?酶的供給? （主動轉運）,4、食物的影響,藥物的崩解、溶出、吸收?胃排空時間? ? ? 藥物降解? ，吸收速度? ，吸收量? ，某些主動轉運的藥物吸收?脂肪促進膽汁分泌，一些難溶性藥物的溶解? 、吸收?,5、胃腸道代謝作用的影響首過效應（首過代謝，first pass effect）

18、胃腸道 ? ? 肝門靜脈? ? 體循環(huán)（酶,細菌） （肝代謝）首過效應 ? ? ? 藥物代謝? ? ? 血藥濃度? ? ? 藥物療效?如CYP3A4,藥物在吸收過程和吸收后，進入肝轉運至體循環(huán)過程中，藥物被降解或失活的現(xiàn)象。,6、胃腸分泌物的影響,胃腸道為類脂膜： 脂溶性高、分子型的藥物易吸收，胃腸道的pH 受食物

19、、疾病、藥物影響，胃腸道中的膽堿、酶、粘蛋白 影響吸收，增加、降低、破壞藥物,三、藥物的劑型因素與吸收的關系(一)藥物理化性質(zhì)的影響,1、脂溶性、解離度：脂溶性—油/水分配系數(shù)適當脂溶性大、未解離的分子型藥物易被吸收改變藥物結構—可增大藥物的脂溶性、水溶性,2.pH分配學說：吸收------解離度? --- pKa，pH ------油水分配系數(shù)?Henderson-Hassel

20、balch方程酸性藥物的pKa-pH= lg(Cu/Ci) .堿性藥物的pKa-pH= lg(Ci/Cu) . Cu、Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。胃： pH = 1.0， 弱酸性藥物?小腸：pH = 5~7， 弱堿性藥物?,體液pH對藥物被動轉運的影響,pKa：弱酸或弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH值。,Ka =,pKa = pH + log,pKa = pH + log,酸性,堿性,,膜兩側不同pH狀態(tài)

21、，弱酸類毒物被動運轉達平衡時， 膜兩側濃度比較：,例：某弱酸性藥物 pKa=5.4,分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）,,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,,[HA]1,,,[A-]

22、100 101,[HA]1,[A-]0.0001 1.0001,,,,,,（二）溶出速率的影響,固體藥物 ? 崩解 ? 溶解 ? 吸收難溶、溶出速度慢的藥物 ? 溶出速度 ? 吸收 ? 療效。 （?。?（少） （差）做溶出度實驗，不做崩解實驗,Noyes-Whitney：dc/dt = SD/Vh

23、15; (Cs-C),粒徑：粒徑越小，表面積越大，溶出愈快 溶解度：Cs增加則溶出增加 降低介質(zhì)的黏度或升高溫度，有利于藥物的溶出,1、粒子的大小粒子??表面積??溶出速度??吸收?難溶藥? 微粉化 ? 療效? ? 劑量?P22表2-2圖2-32、多晶型（1/3化合物）穩(wěn)定型 ? 亞穩(wěn)定型 ? 不穩(wěn)定型 X X溶解度 ?

24、 ?溶出速度? ?療效 ? ?,非晶型(無定型)無晶格能，較結晶型：溶解度?，溶出速度?，療效?,,3、溶劑化物一般溶劑化物中藥物的溶出速率由大到小的順序為：有機溶劑化物>無水物>水合物4、鹽型溶解度增加生物利用度提高。,(三)藥物穩(wěn)定性的影響,胃腸道中

25、的酶、pH使藥物降解不能口服注射、其它給藥方式包衣、衍生物、前體藥物,(四)劑型因素與給藥途徑因素的影響,常用口服劑型對吸收速率快慢的大致順序是：溶液劑＞ 乳劑>混懸液＞ 油溶液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。 常用給藥途徑對吸收速率快慢的大致順序是： 靜脈內(nèi)>吸入>舌下>肌內(nèi)>直腸>口服>皮膚粘膜(外用)P25圖2-4、2-5,第三節(jié) 藥物的非胃腸道吸收,一、注射給藥吸

26、收迅速、完全，口服不吸收、在胃腸道降解破壞的藥(一)給藥部位與吸收途徑1、靜脈注射2、肌內(nèi)3、皮下、皮內(nèi)4、其他,(二)影響注射給藥吸收的因素,1.生理因素:注射部位 血流速度：三角肌>大腿外側肌>臀大肌注射部位：腹腔>肌內(nèi)>皮下>皮內(nèi)2.藥物理化性質(zhì)脂溶性：分子量：大---淋巴循環(huán)溶解度：難溶性藥物釋放速率：限速因素。水溶液>水混懸液>油溶液>O/W型乳劑>

27、;W/O型乳劑>油混懸液。,二、口腔粘膜給藥特點：,被動擴散遵循pH分配假說 脂溶性藥物，或者口腔pH條件下不解離的藥物更易吸收 無首過效應,,（一）口腔粘膜的生理特點：口腔粘膜上皮是多層扁平上皮細胞，僅舌表面及口唇部有角化現(xiàn)象?？谇徽衬し植贾S多血管，在粘膜內(nèi)層形成大血管網(wǎng)，口腔吸收后，藥物通過頸內(nèi)靜脈到達心臟。隨血液循環(huán)由全身分布，不存在胃腸道吸收后遇到的首過作用，口腔每天分泌1~2升唾液，其平均pH為6左右。 頰

28、粘膜與舌下粘膜給藥。,,口腔的藥物吸收口腔粘膜上皮細胞膜也由脂質(zhì)體構成，故能充許脂溶性藥物通過，其吸收屬于被動擴散機制，與分配系數(shù)很有關系?？谇唤o藥法可將舌下片放于舌下，也有將口腔片置于面頰與齒之間，這些片劑中的藥物被唾液溶解后，通過口腔粘膜吸收，對于胃酸中滅活或首過作用大不宜口服的藥物，應考慮從口腔吸收。如硝酸甘油是一種酯，認為口服后能水解，以致到達循環(huán)這前即失效，另一方面也因硝酸甘油脂溶性好，口腔吸收的速度快，能迅速秦效解除心絞痛，

29、故以口腔給藥最為適宜。,（二 ）影響口腔粘膜吸收的因素,1.生理因素：口腔粘膜是藥物通過口腔轉運過程中的屏障，上皮層為藥物透過粘膜的主要屏障，另外，吸收部位膜的厚度、血流量、血液或淋巴灌流、細胞更新、酶含量等都與藥物口腔粘膜吸收量有關。,,口腔粘膜上皮是外胚層分化來的復層鱗狀上皮,自基膜起,由深至淺共分四層:基層、棘層、粒層、角化層(見于角化型上皮)或表面層(見于非角化型上皮)。 上皮在口腔粘膜的分布與其部位和功能有關，如牙齦、硬腭

30、上皮屬咀嚼粘膜，是角化上皮;而舌下、口底、頰、軟腭粘膜是被覆粘膜，是非角化上皮。（見粘膜不同角化組織學圖）組成上皮的細胞有兩類：①角質(zhì)形成細胞 ②非角質(zhì)形成細胞,2.劑型因素,藥物的脂溶性、解離度和分子量大小。粘附材料：制備口腔的粘膜粘附制劑的關鍵是粘附材料的選擇，選擇具有生物粘附性能的高分子聚合物作為基質(zhì)材料，這些聚合物應具有以下條件：無毒性；不易被消化道溶解吸收；能很好地粘附于口腔粘膜上；易與藥物混合且對藥物釋放無顯著影響；價

31、廉易得。粘附劑的基本要求：具有一定柔性、分子量大小適宜、含有親水性功能團、高電荷密度等；另外粘附劑應有適宜的溶脹速率，粘附劑的溶脹速率對粘附制劑的粘附力和粘附時間有著重要的影響。具有粘附特性的輔料大多為高分子聚合物，而帶較多陰離子的，特別是帶較多羰基與羥基鍵的聚合物，粘附特性優(yōu)于中性或陽離子型多聚物，同時水不溶性聚合物性能比水溶性聚合物好。吸收促進劑及透皮促進劑的使用。,三、皮膚給藥,皮膚給藥是將藥物成分通過皮膚滲透進入體內(nèi)，從而發(fā)揮

32、治療作用的一種給藥方式。它同靜脈、皮下注射一樣都可以使藥物直接進入外周血液循環(huán)，不需經(jīng)肝臟解毒，作用直接。　　同時它又具有口服給藥的特點，如使用方便、對藥物吸收主動、選擇性強等。另外，皮膚給藥方式的最大優(yōu)點在于可使藥物吸收穩(wěn)定、持久，并可使血管濃度基本保持在相對穩(wěn)定的水平，從而避免了口服、靜脈及皮下注射中出現(xiàn)的給藥濃度高峰，這就在一定程度上減少了藥物對人體的毒副作用?！　∮捎谀壳芭R床使用的許多口服西藥，都存在不同程度的胃腸道刺激，而

33、且血藥濃度不易過長時間保持，因此，因際上已開始將新藥研究熱點轉向皮膚給藥劑型。近些年，臨率上使用的硝酸甘油皮膚給藥新劑型治療冠狀動脈供血不足，取得了優(yōu)于口服給藥的療效。另外，左旋咪唑涂布劑、扶他林軟膏、雙氯酚酸鈉緩釋劑的問世，使藥效維持時間更長，并減輕了對臟器的損害。,皮膚是人體最大的器官,重量：占人體的１６％面積：正常成人1.5～2.0m2厚度：１～４mm，眼瞼最薄，足跖最厚,,（一）皮膚的結構與藥物的轉運：,1、皮膚結構,,表皮

34、(epidermis)（1） 、形態(tài)學分層,角化復層鱗狀上皮,角質(zhì)層(stratum corneum),活性表皮,透明層(stratum lucidum),,顆粒層(stratum granulosum),棘 層(stratum spinosum),基底層(basal cell layer),,,,,（2）、細胞學分類,,角質(zhì)形成細胞(keratinocyte),非角質(zhì)形成細胞,特點：深層細胞不

35、斷增殖分化并向表面推移，產(chǎn)生角蛋白絲并最后脫落,散在分布位置相對固定,黑色素細胞(melanocyte),郎格漢斯細胞(langerhans cell,LC),吞噬細胞,梅克爾細胞(Merkel’s cell),感覺細胞 內(nèi)分泌細胞,,真皮(dermis),膠原纖維(collagen fibers, 90%),,彈力纖維(elastic fibers),網(wǎng)狀纖維(reticular fibers),基質(zhì)(ground sub

36、stance),皮脂腺（sebaceous gland） 皮脂sebum 皮脂膜,皮膚附屬器,毛囊和毛發(fā)：分長毛、短毛、毳毛，有生長期、退行期、休止期皮脂腺：粘膜處直接開口于表面，其余開口于毛囊小汗腺：受交感神經(jīng)支配，調(diào)節(jié)體溫頂泌汗腺：分布于腋下、外陰等處，青春期開始發(fā)育（大汗腺）甲：甲板、甲根、甲廓、甲半月，甲床、甲母,皮膚的生理功能,保護（屏障）功能，維護體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定免疫功能感覺功能吸收功能體溫

37、調(diào)節(jié)功能分泌排泄功能其它功能：合成維生素D,2、藥物在皮膚內(nèi)轉運,,經(jīng)表皮直接透入,角質(zhì)層,,細胞膜透入,脂溶性的藥物,細胞間隙透入,極性小分子,由皮膚附體透入吸收,毛—皮脂腺系統(tǒng),汗腺,透皮吸收過程,（1）由基質(zhì)向角質(zhì)層的分配,（2）通過角質(zhì)層的轉運,（3）從親脂的角質(zhì)層分配至更為水性的活性表皮,（4）通過活性表皮/真皮的轉運并伴有皮膚微管結構的攝取,（5）體循環(huán)的分布和消除,,（二）影響藥物經(jīng)皮滲透的因素,1、生理因素：部位皮

38、膚滲透性大小(陰囊>耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂>腿部>胸部)、損傷程度、溫度、水化作用等。,2、劑型因素： （1）、藥物的理化性質(zhì),a、藥物的油/水分配系數(shù)和溶解性（滲透系數(shù)Kp, 藥物油/水分配系數(shù)K 即脂溶性）,,b、藥物的解離狀態(tài),Pka值,PH值,,對于弱酸性藥物：,PH - Pka=log[A-]/[HA],對于弱堿性藥物：,Pka - PH=log[BH+]/[B],c、藥物分子的大小

39、分子量大于600不能自由通過角質(zhì)層.,(2)劑型的影響,劑型是指按藥典或處方配制成的具有一定規(guī)格的藥物制品,,基質(zhì)的影響,藥物在基質(zhì)中的溶解狀態(tài),基質(zhì)的PH值,,(3)、透皮促進劑的影響,透皮促進劑是能促進藥物制劑中的主藥更快、更多地進入皮膚內(nèi)透過皮膚，到達皮膚組織深部的物質(zhì)。,極性類,非極性類,表面活性劑,(4)直流電藥物離子導入系統(tǒng),直流電藥物離子導人療法的主要優(yōu)點：1.皮膚內(nèi)保持較高的藥物濃度，使療效增強2.藥物作用的持續(xù)

40、時間較長3.不良反應少4.蛋白多肽類藥物的適宜給藥方法5.方便的、無痛苦的臨床診斷和臨床檢驗的方法直流電藥物離子導人療法的主要缺點：1.導人的藥量少2.只適于藥物效價強度和效能均高的藥物3.進人體內(nèi)的藥量不易精確計算,直流電藥物離子導入法的臨床應用,1.應用方法 襯墊法 電水浴法 創(chuàng)面離子導人法 穴位導人法2.常用藥物 東莨菪堿 硝酸甘油 可樂定 雌二醇 芬

41、太尼 尼莫地平(尼膜同) 睪酮3.臨床應用瘢痕 脂溢性皮膚病 手足多汗癥 局部麻醉 檢測過敏原 腫瘤 其他,直流電藥物離子導入法,操作不當可能引起不良反應 1.皮膚灼傷 2.一過性紅斑 3.感覺不適 不良反應與個體敏感性高、電流大、治療時間長和水被電解成H+有關。防治 事先將陽極浸泡在NaHCO3溶液中，并且治療中每10分鐘重復浸泡，可

42、防止或減輕因水電解引起的不良反應。此外，治療時應逐漸加大電流，以免產(chǎn)生感覺不適或皮膚灼傷。皮膚破損處事先用凡士林涂抹，以阻止電流從該處通過。有心律失?；螂娮友b置植入史的患者禁用。,四.鼻粘膜給藥,鼻腔給藥是傳統(tǒng)的給藥方式，在耳鼻喉科應用極為廣泛，一般用來治療各種鼻腔和鼻竇疾病，也可作為輔助用藥用于與鼻病有關的鄰近器官疾患。近年來隨著對這一給藥途徑研究的深入，通過鼻粘膜吸收發(fā)揮全身性治療作用的藥劑受到人們的重視，尤其是肽和蛋白質(zhì)類藥物的鼻

43、粘膜給藥研究較多，很有希望替代傳統(tǒng)的注射給藥途徑。,鼻粘膜給藥的優(yōu)點:,1.鼻粘膜給藥避免了藥物的首過效應;2.鼻粘膜面積大，血管豐富，高度滲透性有利于全身吸收;3.吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當;4.用藥方便，吸收快，損傷小，易于被患者接受。目前，已有十幾種鼻腔給藥制劑應用于臨床，尚有許多種類正處于研制或臨床階段，有關文獻報道不斷增多.,(一)鼻腔的結構與生理1.鼻腔與鼻粘膜結構,2.鼻腔,3.鼻旁竇,1.外鼻,1.外鼻

44、,鼻尖,,鼻根,,鼻孔,,鼻翼,,鼻前庭,固有鼻腔,鼻腔內(nèi)的粘膜,2.鼻腔,固有鼻腔,為鼻翼內(nèi)部的腔,襯以皮膚,長有鼻毛，能夠阻擋灰塵、凈化、過濾空氣。,鼻前庭,固有鼻腔,位于鼻腔的上部,由骨性鼻腔內(nèi)襯以粘膜構成外側壁上有上、中、下鼻甲和相應的鼻道,嗅區(qū),呼吸區(qū),在上鼻甲和鼻中隔上部淡黃色內(nèi)含嗅覺細胞，感受嗅覺.,嗅區(qū)以外的粘膜，呈粉紅色鼻中隔前下部易出血。,鼻腔內(nèi)粘膜,上鼻甲,,,,蝶竇,額竇,鼻前庭,舌,,,,,蝶竇、篩竇、

45、額竇、上頜竇四對,3.鼻旁竇,上鼻甲,中鼻甲,下鼻甲,,,,蝶竇,額竇,鼻前庭,舌,,,鼻旁竇有調(diào)節(jié)吸入空氣的溫度和濕度，對發(fā)音起共鳴作用,鼻炎時常蔓延引起鼻竇炎,,,2.鼻粘膜的生理特征,柱狀纖毛上皮細胞,鼻腔粘液,PH5.6-6.5,(二)影響鼻粘膜吸收的因素,1.生理因素(1)藥物沉積的影響 藥物于鼻腔前部沉積能提供較長的滯留時間，然而，鼻前部藥物滲透率低。而藥物沉積于鼻后部，藥物滲透性好，但滯留時間短，可見，給藥方法和藥物性

46、質(zhì)決定藥物沉積部位。,,(2) 鼻粘膜纖毛的影響鼻腔的清除機制（如清除灰塵、過敏原及細菌等）是維持鼻正常生理功能的方法，鼻粘膜纖毛的清除功能是影響藥物吸收的主要生理因素，鼻粘膜纖毛上皮不斷的潔凈作用，導致藥物在鼻粘膜上接觸時間很短，藥液沒有被吸收以前，很快就被清除。而影響藥物吸收的主要決定因素是藥物與上皮組織的滯留時間，因此，為延長藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時間，需使用生物粘附聚合物、微球體、殼聚糖等增加制劑的粘度。同時，鼻粘膜纖毛也會被藥

47、物、輔料、防腐劑及吸收促進劑刺激或抑制，從而影響藥物吸收。,,(3)酶活性的影響鼻腔內(nèi)存在許多酶，這些酶均可能影響藥物的穩(wěn)定性，如蛋白質(zhì)和多肽類藥物可能會被鼻粘膜中蛋白酶和氨肽酶降解，雖然鼻腔中的氨肽酶遠遠少于胃腸道內(nèi)的氨肽酶，但多肽可能與鼻腔內(nèi)的免疫球蛋白形成復合物，增大分子量，降低滲透性。,,(4)病理狀態(tài)的影響鼻粘膜發(fā)生病理變化時，如鼻炎、感冒、鼻腔手術后等，纖毛的運動情況均有可能發(fā)生變化，藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時間也會發(fā)生相應的

48、變化，從而影響藥物的鼻腔吸收。同時，鼻腔發(fā)生病理后，會改變粘膜pH值，從而影響藥物吸收。,2.劑型因素,(1)藥物濃度、劑量和給藥量是影響鼻腔藥物釋放的三大相關因素，一項灌注實驗（perfusion experiments）結果顯示，L-酪氨酸的鼻腔吸收隨藥物濃度的增長而提高。另一項研究中，氨基比林按恒定的速率釋放，不受藥物濃度影響，而相反，水楊酸的吸收則隨著藥物濃度的增加而下降，這可能是因藥物濃度增加滲透進粘膜引起鼻粘膜受到損傷而致

49、。,,(2)制劑的pH值的影響鼻用制劑的pH值對藥物吸收的影響也有非常大的作用，適宜的pH值可避免刺激鼻粘膜，使藥物以非離子型狀態(tài)而吸收，預防鼻腔內(nèi)致病菌的生長，維護如防腐劑等輔料的功能，維持鼻粘膜纖毛正常的運動。溶菌酶是鼻內(nèi)分泌物，于酸性pH值環(huán)境下能殺滅細菌，而在堿性環(huán)境下則不起作用，導致鼻內(nèi)組織易受細菌感染。因此，保持制劑的pH值維持在4.5～6.5，并以非離子型狀態(tài)存在，則藥物最容易吸收。,,(3)緩沖劑容量的影響鼻腔給藥

50、劑量通常較小，通常為25～200μL，常用給藥劑量為100μL。然而，鼻內(nèi)分泌物可能改變給藥劑量的pH值，這將影響非離子型藥物的濃度，因此，必需加入足量的緩沖劑以維持原藥的pH值。,,(4)滲透度的影響藥物的吸收受制劑的張性（tonicity）的影響，上皮細胞在高滲溶液中會收縮，高張生理鹽水溶液也會抑制或終止纖毛運動，低pH值的影響類似于高滲溶液。,,(5)藥物載體的影響根據(jù)Pennigton等的研究，增大鼻用制劑的粘度，能延長治療

51、效果。Suzuki等研究人員發(fā)現(xiàn)藥物載體（如羥丙基纖維素）能有效提高低分子量藥物的吸收，而對高分子量藥物則不起作用，為安全考慮（如鼻刺激性）常使用載體復合物。,,(6)穩(wěn)定劑的影響藥物的水溶性常是鼻用遞藥制劑的一個限制條件，常規(guī)溶劑或共溶劑如乙二醇、少量乙醇，Transcutol(diethylene glycol monoethyl ether，二乙二醇乙醚)、中鏈甘油酯和Labrasol(saturatedpolyglycolyz

52、ed C8～ C10 glyceride，飽和的多糖分解的C8～ C10甘油酯)等能增強藥物的穩(wěn)定性。表面活性劑、環(huán)湖精（如HP??-環(huán)糊精）與親脂性吸收促進劑聯(lián)用可作為生物相容性增溶劑和穩(wěn)定劑，但同時必須考慮其對鼻腔刺激性的影響。,,(7)防腐劑的影響多數(shù)鼻用制劑為液體制劑，需加入防腐劑以防細菌增長。Parabens、 苯扎氯銨（benzalkonium chloride）、苯乙醇（phenyl ethyl alcohol）、 ED

53、TA等是鼻用制劑常用的防腐劑，Van De Donk等研究證實，含汞防腐劑會導致纖毛運動不可逆的后果，故在鼻用制劑中不可使用。,,(8)抗氧劑的影響鼻用制劑中需加入少量抗氧劑以防止藥物氧化，常用抗氧劑有焦亞硫酸鈉（sodium metabisulfite）、亞硫酸氫鈉（sodium bisulfite）、丁羥甲苯（ butylated hydroxytoluene）及維生素E（tocopherol）等，通常情況下，抗氧劑不會影響藥物吸

54、收或導致鼻腔刺激性。但在開發(fā)鼻用制劑時，必須考慮抗氧劑、防腐劑與藥物、輔料、生產(chǎn)設備、包裝材料等之間的相互反應。,,(9)保濕劑的影響 許多變應性疾病和慢性疾病常引起粘膜變硬和干燥，一些防腐劑/抗氧劑特別是量大時也可能引起鼻刺激性，加入一定量的保濕劑可以防止脫水，因此，鼻用制劑（特別是凝膠基質(zhì)鼻用制劑）中需加入保濕劑以避免鼻刺激，從而不影響藥物的吸收。常用保濕劑有甘油、山梨醇和甘露醇。,,(10)吸收促進劑的影響當鼻用制劑不能達到

55、理想的吸收時，則需借助吸收促進劑，吸收促進劑的選擇必須考慮對鼻生理功能的影響，當藥物膜通透性差、分子量大、親脂性差及易被氨肽酶降解時必須加入吸收促進劑。一般來說，促進劑的作用機理主要是：抑制酶的活性；減小粘液粘度；降低粘液纖毛清除作用；打開上皮細胞間的緊密連接(tight junctions)；增加藥物的溶解度或穩(wěn)定性。吸收促進劑一般分為物理促進劑和化學促進劑，化學促進劑通過不可逆的方法破壞鼻粘膜，物理促進劑則通過形成凝膠影響鼻腔清除

56、率。如化學促進劑包括螯合劑、脂肪酸、膽汁酸、表面活性劑、防腐劑等。滲透度與pH值能加強吸收促進劑的作用。,,(11)劑型的影響鼻用乳劑和軟膏劑：鼻用乳劑和軟膏劑已研究較少。其優(yōu)點是由于其粘度高，適用于局部給藥，其不足是患者順應性差，乳劑的物理穩(wěn)定性和精確釋藥仍是主要存在的問題。特殊的釋藥系統(tǒng)：微球體技術已成為開發(fā)鼻用制劑常用的方法之一，是目前研究最多的鼻用制劑。微球體能延長與鼻粘膜接觸時間，從而增強吸收。制備鼻用微球制劑時，通常采用

57、生物相容性材料，如淀粉、白蛋白、右旋糖酐及明膠等。同時必須對其毒性和刺激性進行評估。如給予鼻腔淀粉微球制劑，鼻粘膜的水份被微球體吸入而脫水，細胞產(chǎn)生可逆性“收縮”，細胞間連接暫時打開，從而增強了藥物吸收。,五、肺部給藥,肺泡總面積達100～200㎡，與小腸的有效吸收表面很接近 被動擴散無首過效應影響因素：藥物脂溶性：油水分配系數(shù)?，吸收?分子量：小?，吸收?粒子大小：10 - 2 um,從上而下，其管壁結構的變化規(guī)律,上皮

58、 假復纖柱 單柱 單立腺體 多 少 消失軟骨 “C”形 碎片 消失平滑肌 少 多 成環(huán),,,,,,,,,(一)呼吸器官的結構與生理 （1）導氣部,上皮,,粘膜下層,軟骨,腺體,,,,平滑肌,,氣體交換的部位亦是藥物吸收的部位,1)呼吸性細支氣管2)肺

59、泡管3)肺泡,,（2）呼吸部,Ⅰ型（單扁）,Ⅱ型（單立）,以降低肺泡張力,防止肺泡塌陷,,肺泡上皮基膜,分泌磷脂類物質(zhì)肺泡表面活性物質(zhì),,構成氣體交換面,,肺泡,巨噬細胞,,相鄰肺之間的薄層結締組織，含豐富的毛細血管、大量的彈性纖維、肺巨噬細胞,巨噬細胞,,塵細胞,,肺泡隔,呼吸膜的結構,呼吸膜氣體與血液之間所隔的數(shù)層結構，也稱氣—血屏障,7層結構：肺泡表面活性物質(zhì)肺泡表面液體層肺泡上皮上皮基膜薄層結締組織

60、毛細血管基膜毛細血管內(nèi)皮,(二)影響肺部藥物吸收的因素,1.生理因素(1)呼吸道的粘液：引起粒子凝聚，影響吸收。(2)呼吸量、呼吸頻率：深而長的呼吸有利。（3）呼吸道的直徑大小：（4）呼吸道的巨噬細胞與代謝酶：,2.藥物的理化性質(zhì)(1)藥物分子量：吸收速度與之成反比。(2)藥物O/W分配系數(shù)：吸收速度與之成正比。 (3)藥物粒徑的大?。哼^大呼吸道截留，過小呼出，療效不佳。,3.制劑因素氣霧劑、脂質(zhì)體、微球等霧化器壓

61、力大，藥液粘度低，霧粒小，有利于吸收。,,吸收途徑 栓劑、灌腸劑適合給藥困難、不能口服的藥物影響因素藥物：脂溶性、解離度，溶解度、粒度基質(zhì)：藥物的釋放，油基質(zhì)---水溶性，水---脂表面活性劑：促進吸收、釋放,1.直腸粘膜的生理特征:直腸位于骨盆腔的后部，沿骶、尾骨前面下行，然后穿盆膈，與肛管相連，長約12-20cm，PH7.3無緩沖能力。,骶曲（凸向后）會陰曲（凸向前）,,,直腸位置,矢狀面上兩個彎曲

62、,六、直腸給藥(一)直腸到解剖與生理,直腸下段腸腔膨大直腸橫襞:2-3條半月形的皺襞,作直腸鏡或乙狀結腸鏡檢查時應注意直腸的彎曲和橫襞,直腸,直腸壺腹:,,肛柱:上段內(nèi)為 消化管的末段，在盆膈以下有6—12條縱行的粘膜皺襞,齒狀線：各肛柱下端與肛瓣邊緣連成,肛瓣:肛柱其下端的粘膜彼此相連,肛竇:肛柱與肛瓣圍成的窩,肛管,齒狀線為痔瘡的好發(fā)處,內(nèi)痔,外痔,肛管,肛管和肛門周圍有肛門內(nèi)括約肌、肛門外括約肌,平滑肌，協(xié)助排便,骨骼肌，控制排

63、便,肛管,,直腸粘膜無絨毛,皺褶也少,吸收面積較小(200-400cm2)，故直腸不是藥物吸收的主要部位。,2.直腸部位的血液循環(huán),齒線以上的血管是直腸上血管，其靜脈與門靜脈系統(tǒng)相通；齒線以下是肛門血管，其靜脈屬下腔靜脈系統(tǒng)。在齒線附近門靜脈與體靜脈相通。齒線以上部分淋巴向上回流，匯入盆腔淋巴結；齒線以下的淋巴向下回流，經(jīng)大腿根部匯入腹腔淋巴結。所以腫瘤轉移，齒線以上向腹腔，齒線以下向大腿根部。,(1)動脈,①直腸上動脈：亦稱痔上動脈

64、。它來自腸系膜下動脈末段，起自乙狀結腸動脈最下支，橫過左髂總動脈，沿著直腸后壁中線向下入骶骨前凹，分左右二支，沿直腸兩側向下向前至直腸下部，穿過肌層至粘膜下層分布在齒狀線的肛柱內(nèi)。直腸上動脈多分為右前、右后、左側3個主要分支，在臨床上這三處形成的內(nèi)痔稱為原發(fā)性內(nèi)痔，或稱母痔，其他部位小分支形成的內(nèi)痔稱繼發(fā)性內(nèi)痔，或稱子痔。指診時可發(fā)現(xiàn)內(nèi)痔的動脈搏動，此動脈常稱痔中心動脈。它的分支與直腸中動脈、直腸下動脈、骶中動脈相吻合。主要營養(yǎng)直腸中、

65、下段。,,②直腸中動脈：亦稱痔中動脈。它來自髂內(nèi)動脈前分支，在骨盆兩側向內(nèi)下方經(jīng)骨盆直腸間隙至直腸中段，分布在直腸前壁及兩側各肌層，與直腸上、下動脈吻合。此動脈的大小、分布和吻合情況無一定規(guī)律。主要營養(yǎng)直腸前壁、直腸下部及肛管上部。,,③直腸下動脈：亦稱痔下動脈、肛門動脈。它來自髂內(nèi)動脈的陰部內(nèi)動脈，在會陰部的兩側通過閉孔內(nèi)肌上方的膜鞘(阿爾康克氏管)，出鞘后經(jīng)坐骨肛管間隙至肛提肌、外括約肌、內(nèi)括約肌各肌層間隙，分布在肛管的皮下及粘膜下

66、。它與直腸上、中動脈吻合，主要營養(yǎng)肛管及肛門周圍組織。,,④骶中動脈：它從腹主動脈分叉上方后壁發(fā)出單一動脈，向下經(jīng)髂總動脈后方，沿直腸后壁緊貼骶骨向下至尾骨，與直腸上、中動脈、髂外動脈吻合，在骶前構成骶前血管叢，但對直腸的血供價值不大。,,(2)靜脈：以齒狀線為界分直腸上、中靜脈和直腸下靜脈。它的回流、排列與相應的動脈相似。,,①直腸上、中靜脈：主要匯集齒狀線上粘膜下的靜脈叢(即內(nèi)痔靜脈叢)，組成數(shù)支小靜脈，在直腸中、下部之間穿過肌層，

67、在直腸兩側及后方合成直腸上靜脈入門靜脈系統(tǒng)的脾靜脈。該靜脈壁薄，無瓣膜，行徑又長，當穿過肌層時常受直腸收縮、糞便壓迫及腹壓增加的影響容易發(fā)生回流障礙，是形成內(nèi)痔的主要因素之一。,,②直腸下靜脈：它匯集齒狀線以下肛管皮下及其周圍各層間隙的靜脈叢(即外痔靜脈叢)，組成數(shù)支小靜脈，回流向三個方向：a.主要從皮下匯集成直腸下靜脈入陰部內(nèi)靜脈；b.經(jīng)外括約肌淺部和深部之間入髂內(nèi)靜脈；c.在內(nèi)外括約肌間溝(肛管白線)附近與直腸上靜脈叢相互交通。由此

68、可見直腸上、下靜脈是門靜脈系統(tǒng)與體靜脈系統(tǒng)之間的側支循環(huán)，故門脈高壓癥的病人進行痔手術會造成上消化道大出血的惡果。,（二）影響吸收的因素,1.生理因素1）用藥時不宜塞得太深，距肛門2cm為宜。距肛門口6cm處，易受肝臟首過作用的影響。  2）在直腸內(nèi)保留的時間長，吸收完全。  3）無糞便的存在，有利于藥物的擴散及與腸粘膜的接觸。  4）腹瀉、腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度

69、。      直腸液的PH值為7.4，中性而無緩沖能力，溶解的藥物能決定直腸的pH,2.劑型因素,(1)脂溶性與解離度：直腸粘膜是類脂膜，藥物在直腸中的吸收也是通過類脂膜與微孔途徑吸收，藥物從直腸的消失符合一級速度式，故直腸吸收也屬被動擴散。直腸粘膜的pH值對藥物的吸收速度起重要作用，但一般直腸液的pH約為7.4，且沒有緩沖能力，故藥物進入直腸后的pH值變到能增加未解離藥物所占的比例量，就極其可