糖尿病治療藥物對乳腺癌細胞P-糖蛋白及化療敏感性影響的研究.pdf

1、目的：糖尿病及其治療藥物已被報道可影響乳腺癌，但具體作用途徑尚未闡明。本研究通過檢測糖尿病治療常用的幾種藥物對乳腺癌耐藥細胞系 MCF-7/ADR的P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）表達、功能及化療敏感性的影響，為糖尿病乳腺癌化療患者制定降糖方案提供參考依據(jù)。
　　方法：分別用含不同濃度的四種糖尿病治療藥物即二甲雙胍（0,1,2,5,10 mM）、利拉魯肽（0,50,100,200,300 nM）、格列美脲（0

2、,0.5,1,2,5,10μM）及胰島素（0,0.001,0.005,0.01,0.05,0.1μM）的全細胞培養(yǎng)基孵育細胞。Real-time PCR法檢測細胞中P-gpmRNA的相對表達量，Western Blot法檢測細胞中P-gp在蛋白水平上的表達情況，羅丹明123熒光實驗測定P-gp的功能變化，MTT法檢測不同糖尿病治療藥物對乳腺癌細胞活性及化療敏感性的影響。
　　結(jié)果：（1）與MCF-7/ADR細胞相比，MCF-7細胞

3、活性可被二甲雙胍及利拉魯肽所抑制(P<0.05)，而格列美脲及胰島素則未觀察到相似變化；另外，與未進行糖尿病治療藥物干預(yù)的MCF-7/ADR細胞相比，二甲雙胍及利拉魯肽也顯著抑制MCF-7/ADR細胞活性，而胰島素則增加MCF-7/ADR細胞活性(P<0.05)。（2）二甲雙胍及利拉魯肽在基因及蛋白水平上均顯著降低 MCF-7/ADR細胞P-gp的表達(P<0.05)；而胰島素在基因及蛋白水平上均明顯上調(diào)MCF-7/ADR細胞P-gp表

4、達(P<0.05)；格列美脲對P-gp基因及蛋白表達無顯著影響。（3）二甲雙胍、利拉魯肽及格列美脲降低了MCF-7/ADR細胞P-gp的藥物外排泵功能(P<0.05)；胰島素增強其P-gp藥物外排泵功能(P<0.05)。（4）二甲雙胍及利拉魯肽可顯著增強表柔比星對MCF-7/ADR細胞的化療效果(P<0.05)，而胰島素則減弱表柔比星對MCF-7/ADR細胞的毒性作用(P<0.05)，格列美脲則未顯著影響表柔比星的療效。(5)與空白對照

5、、二甲雙胍及利拉魯肽單藥干預(yù)的MCF-7/ADR細胞相比，二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用均顯著增加了MCF-7/ADR細胞對表柔比星的化療敏感性。相較對照細胞，二甲雙胍聯(lián)合格列美脲或胰島素均顯著增加MCF-7/ADR細胞的化療敏感性。
　　結(jié)論：糖尿病治療藥物可影響乳腺癌細胞P-gp的表達和功能，并改變其化療反應(yīng)性。二甲雙胍及利拉魯肽下調(diào)P-gp表達，并降低P-gp的功能；胰島素上調(diào)P-gp表達，并增強其藥物外排功能；格列美脲不影響P