基于卟啉衍生物的光動(dòng)力化學(xué)藥物載體微囊的制備及其在腫瘤協(xié)同治療中的應(yīng)用.pdf

1、光動(dòng)力療法（PhotodynamicTherapy, PDT）作為一種新的治療癌癥的方法，已經(jīng)成為除手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療外的第四種治療手段。光敏劑在光動(dòng)力學(xué)治療中處于核心位置，也是其發(fā)展最難突破的要素。近年來(lái)，研究者們不斷嘗試，將PDT與各種治療方案聯(lián)合使用，其中以聯(lián)合化療方案?jìng)涫苤匾?。目前，無(wú)論是單一化學(xué)藥物使用還是簡(jiǎn)單的藥物復(fù)配聯(lián)合使用，均不可避免地存在對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。為了降低藥物的毒副作用，提升抗癌效果，采用具有特定

2、功能的藥物載體系統(tǒng)被認(rèn)為是極具前景的方式，也是目前的研究熱點(diǎn)。然而，受不同載體材料的局限性，藥物載體也存在如親和性不高、包藥量小以及載藥過(guò)程中漏藥等問(wèn)題，并且載體材料功能單一，不能配合化學(xué)藥物起到協(xié)同治療作用?；诖?，論文合成了一種光動(dòng)力藥物載體微囊，并同時(shí)裝載化療藥物，實(shí)現(xiàn)以藥載藥的新型組合治療方式。本文合成了一種新型多烯基類的卟啉類光敏劑。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)界面聚合法，利用苯基卟啉上的多個(gè)不飽和雙鍵與甲基丙烯酸二甲氨基乙酯上的不飽和雙

3、鍵加聚反應(yīng)合成聚合物微囊，同時(shí)將阿霉素包合于微囊空腔內(nèi)，制備出同時(shí)具有光療和化療雙重作用的新型藥物載體。目前，關(guān)于此類具備高藥物包封率和能與包合藥物起協(xié)同作用的藥物載體在國(guó)內(nèi)外尚未有報(bào)道。通過(guò)研究此類藥物載體的制備工藝，并將其用于腫瘤細(xì)胞的協(xié)同治療，以期為后續(xù)工作提供一些基礎(chǔ)研究參考。
　　本研究主要內(nèi)容包括：①利用對(duì)羥基苯甲醛、吡咯進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，制備得到5,10,15,20-四（4-羥基苯基）卟啉（H2THPP）。在此基礎(chǔ)上，利

4、用甲基丙烯酰氯取代修飾，進(jìn)一步合成了5,10,15,20-四（4-甲基丙烯酰氧苯基）卟啉（TMaBPP）。②設(shè)計(jì)了界面聚合體系，使得甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DM）與 TMaBPP通過(guò)界面聚合反應(yīng)，在不同水相條件下，分別制備了空心微囊poly(TMaBPP-DM)和裝載了阿霉素（DOX）的載藥微囊DOX@poly(TMaBPP-DM)。最后，通過(guò)工藝條件優(yōu)化，使微囊的載藥率、包封率提高，并且減小了尺寸分布，均一了粒徑。紅外光譜結(jié)果顯示油水

5、相單體在相界面加聚反應(yīng)成功；光學(xué)顯微鏡及電子顯微鏡結(jié)果進(jìn)一步表明了聚合物微囊制備成功，并且成功實(shí)現(xiàn)了DOX的包封；采用熒光分光光度法測(cè)定載藥率與包封率的結(jié)果表明微囊密封效果好以及載藥量可控；接觸角測(cè)試結(jié)果證明了微囊的親水效果良好；而粒度儀分析結(jié)果表明了微囊尺寸的可控性，可以得到從納米級(jí)到微米級(jí)范圍的尺寸，能夠滿足多種使用場(chǎng)景要求。③設(shè)計(jì)了藥物釋放體系，分別探究了載藥微囊DOX@poly(TMaBPP-DM)在油相和水相中釋放DOX的情況

6、。在油相體系中考查了溫度、激光照射條件下，DOX從微囊內(nèi)的水相環(huán)境釋放到微囊外部油相環(huán)境中的釋放行為；在水相體系中，溫度、pH值、激光照射條件下，考查了 DOX從微囊外部油相到周圍水相環(huán)境的釋放行為。兩種界面釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明載藥微囊DOX@poly(TMaBPP-DM)的藥物釋放情況可受到溫度、pH值及激光照射多種因素的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果為有效保存載藥微囊及有效利用載藥微囊進(jìn)行相關(guān)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究提供了參考依據(jù)。④以人永生化表皮細(xì)胞HaCaT和

7、皮膚黑色素瘤細(xì)胞A375為考察對(duì)象，通過(guò)MTS比色法，考察 DOX、poly(TMaBPP-DM)、DOX@poly(TMaBPP-DM)在不同濃度，激光劑量和不同聯(lián)合給藥方式條件下對(duì)細(xì)胞的毒性作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：有光照條件下，poly(TMaBPP-DM)在低濃度下，具備對(duì)A375較高的光毒性，有效地體現(xiàn)了光敏劑的光療作用；而無(wú)光照條件下，poly(TMaBPP-DM)對(duì) HaCaT細(xì)胞降低了毒副作用，但表現(xiàn)出了對(duì)A375細(xì)胞更強(qiáng)