用于光動(dòng)力治療的多肽類卟啉藥物載體的合成及其性能研究.pdf

1、近年來(lái)，光動(dòng)力療法的興起使得對(duì)治療過(guò)程必需的光敏劑的研究越發(fā)深入和全面。在特定波長(zhǎng)光線照射下,光敏劑能夠與周圍環(huán)境中的氧組分產(chǎn)生能量交換，形成具有細(xì)胞毒性的活性氧簇（ROS），達(dá)到對(duì)腫瘤組織的殺傷作用。由于只有光照區(qū)域內(nèi)的光敏劑藥物才能夠活性化，使得光動(dòng)力療法相較于傳統(tǒng)癌癥治療方法具有一定選擇性、低副作用、不易復(fù)發(fā)等諸多優(yōu)點(diǎn)。卟啉及其衍生物是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的光敏劑藥物。然而，卟啉分子含有的共軛大環(huán)結(jié)構(gòu)及其固有的強(qiáng)疏水性質(zhì)使得卟啉

2、光敏劑在生物體環(huán)境極易聚集，造成熒光自猝滅現(xiàn)象的加劇以及暗毒性的增加，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間也大幅縮短。此外，其靶向能力也相對(duì)不足，無(wú)法迅速特異性結(jié)合病變部位。這些缺陷的存在使得卟啉類光敏劑的光動(dòng)力治療領(lǐng)域的應(yīng)用受到很大的限制。針對(duì)上述問(wèn)題，本文通過(guò)開環(huán)聚合、click等合成方法制備了一系列經(jīng)多肽類修飾改性的具備靶向能力的卟啉類聚合物，改善其疏水性質(zhì)、增強(qiáng)其生物相容性并提高其光動(dòng)力治療能力。
　　本論文主要從下列三個(gè)方面進(jìn)行研究：
　

3、?。?）以四氨基卟啉為引發(fā)劑，通過(guò)N(ε)-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羰基酸酐的開環(huán)聚合和脫保護(hù)反應(yīng)，成功合成了以卟啉為核的星型聚賴氨酸聚合物(SPPLL),并通過(guò)NMR、GPC和FTIR對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)組成進(jìn)行測(cè)試表征；。并通過(guò)TEM、UV-vis和PL進(jìn)一步研究其自組裝性能、熒光量子效率和單線態(tài)氧產(chǎn)量等性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此聚合物具有很高的單線態(tài)氧產(chǎn)率，能夠顯著提升光動(dòng)力療法的治療效果。此外，通過(guò)研究不同pH環(huán)境下聚合物熒光強(qiáng)度變化，

4、發(fā)現(xiàn)其隨pH值降低聚合物的熒光強(qiáng)度增強(qiáng)，在腫瘤定位和診斷治療一體化研究中重要的意義。
　?。?）本文上一實(shí)驗(yàn)合成得到的卟啉為核星型聚賴氨酸和乳糖酸內(nèi)酯經(jīng)酰胺化反應(yīng)，制備了以卟啉為核的星型乳糖酸修飾的聚賴氨酸糖肽。SPP（LL-La）；對(duì)聚合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)試表征，重點(diǎn)對(duì)其自組裝性能、熒光量子效率、單線態(tài)氧產(chǎn)率以及靶向識(shí)別作用進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明糖肽結(jié)構(gòu)的引入使得該聚合物的水溶性增加、單線態(tài)氧產(chǎn)量得到提升并獲得了主動(dòng)靶向能力，

5、是一種有效的三代光敏劑。
　　（3）本文通過(guò)click反應(yīng)制備了以卟啉為核的樹枝狀聚賴氨酸聚合物（PP-Dm-PLL），并對(duì)聚合物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。通過(guò)對(duì)其自組裝能力、熒光量子效率以及單線態(tài)氧產(chǎn)率的研究可以發(fā)現(xiàn)，肽類樹枝狀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建使得該聚合物的疏水性質(zhì)得到改善，其熒光量子效率和單線態(tài)氧產(chǎn)率也得到很大提升，說(shuō)明該樹枝狀結(jié)構(gòu)光敏劑仍具有很強(qiáng)光動(dòng)力活性。這種合成策略的簡(jiǎn)便可控和光動(dòng)力性能顯著提高使得該聚合物在光動(dòng)力治療領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)