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文檔簡介
1、肥胖癥作為一種常見的慢性內(nèi)分泌代謝疾病,發(fā)病率呈逐年上升的趨勢,已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥不僅能增加高血壓、冠心病、2型糖尿病的發(fā)病率和死亡率,還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨關(guān)節(jié)炎以及精神發(fā)面的疾病。因此,研究肥胖病因并開發(fā)出安全有效的減肥藥物,已成為世界關(guān)注的研究領(lǐng)域。
N-硬脂酰酪氨酸(N-stearoyltyrosine,NST)為內(nèi)源性大麻素類似物,通過抑制脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydr
2、olase,F(xiàn)AAH)延長多種內(nèi)源性酰胺類遞質(zhì)的作用時間,從而對抗腦缺氧缺糖(oxygen glucose deprivation,OGD)引起神經(jīng)元損傷。在前期藥動學(xué)研究中,我們發(fā)現(xiàn)NST能夠降低KM小鼠體重。為了增加NST的水溶性,改善其成藥性,我們將NST轉(zhuǎn)化為其二鉀鹽形式,并對其減肥活性展開研究。
本文首先優(yōu)化了N-硬脂酰酪氨酸二鉀鹽(N-stearoyltyrosine dipotassium,NST-2K)的活性酯
3、制備及純化方法,從而為減肥活性的整體動物研究提供高產(chǎn)量及高純度的NST-2K。隨后,我們應(yīng)用小鼠營養(yǎng)性肥胖(diet-induced obese,DIO)模型,對NST-2K的減肥活性進行了研究。C57BL/6小鼠經(jīng)高脂飼料誘導(dǎo)11周后,DIO模型建立成功。DIO小鼠經(jīng)不同劑量NST-2K干預(yù)4周后,我們發(fā)現(xiàn)60 mg/kg/day及100 mg/kg/day NST-2K在抑制DIO小鼠體重增長,降低腹腔脂肪質(zhì)量及脂肪細胞體積的同時,
4、不對動物食欲產(chǎn)生抑制作用。為了進一步觀察NST-2K對糖脂代謝的影響,我們測定了小鼠血漿、肝臟、十二指腸及脂肪組織中與糖脂代謝密切相關(guān)的幾個關(guān)鍵分子水平,發(fā)現(xiàn)NST-2K能夠緩解高脂飲食引起的肝臟炎癥,抑制十二指腸胰脂肪酶活力,激活脂肪酸β-氧化系統(tǒng)并減少脂肪合成,從而抑制脂類蓄積,減小脂肪細胞體積,改善糖脂代謝。
綜上所述,本文應(yīng)用DIO小鼠模型,證明了NST-2K通過(1)緩解肝臟炎癥;(2)干擾食源性脂肪吸收;(3)促進
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