N-硬脂酰酪氨酸二鉀鹽減肥活性觀察及其作用機(jī)制.pdf

1、肥胖癥作為一種常見(jiàn)的慢性內(nèi)分泌代謝疾病，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥不僅能增加高血壓、冠心病、2型糖尿病的發(fā)病率和死亡率，還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨關(guān)節(jié)炎以及精神發(fā)面的疾病。因此，研究肥胖病因并開(kāi)發(fā)出安全有效的減肥藥物，已成為世界關(guān)注的研究領(lǐng)域。
　　N-硬脂酰酪氨酸（N-stearoyltyrosine，NST）為內(nèi)源性大麻素類似物，通過(guò)抑制脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydr

2、olase，F(xiàn)AAH）延長(zhǎng)多種內(nèi)源性酰胺類遞質(zhì)的作用時(shí)間，從而對(duì)抗腦缺氧缺糖（oxygen glucose deprivation，OGD）引起神經(jīng)元損傷。在前期藥動(dòng)學(xué)研究中，我們發(fā)現(xiàn)NST能夠降低KM小鼠體重。為了增加NST的水溶性，改善其成藥性，我們將NST轉(zhuǎn)化為其二鉀鹽形式，并對(duì)其減肥活性展開(kāi)研究。
　　本文首先優(yōu)化了N-硬脂酰酪氨酸二鉀鹽（N-stearoyltyrosine dipotassium，NST-2K）的活性酯

3、制備及純化方法，從而為減肥活性的整體動(dòng)物研究提供高產(chǎn)量及高純度的NST-2K。隨后，我們應(yīng)用小鼠營(yíng)養(yǎng)性肥胖（diet-induced obese，DIO）模型，對(duì)NST-2K的減肥活性進(jìn)行了研究。C57BL/6小鼠經(jīng)高脂飼料誘導(dǎo)11周后，DIO模型建立成功。DIO小鼠經(jīng)不同劑量NST-2K干預(yù)4周后，我們發(fā)現(xiàn)60 mg/kg/day及100 mg/kg/day NST-2K在抑制DIO小鼠體重增長(zhǎng)，降低腹腔脂肪質(zhì)量及脂肪細(xì)胞體積的同時(shí)，

4、不對(duì)動(dòng)物食欲產(chǎn)生抑制作用。為了進(jìn)一步觀察NST-2K對(duì)糖脂代謝的影響，我們測(cè)定了小鼠血漿、肝臟、十二指腸及脂肪組織中與糖脂代謝密切相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵分子水平，發(fā)現(xiàn)NST-2K能夠緩解高脂飲食引起的肝臟炎癥，抑制十二指腸胰脂肪酶活力，激活脂肪酸β-氧化系統(tǒng)并減少脂肪合成，從而抑制脂類蓄積，減小脂肪細(xì)胞體積，改善糖脂代謝。
　　綜上所述，本文應(yīng)用DIO小鼠模型，證明了NST-2K通過(guò)（1）緩解肝臟炎癥；（2）干擾食源性脂肪吸收；（3）促進(jìn)