葉酸靶向雙重載藥聚合物囊泡制備及其抗腫瘤研究.pdf

1、癌癥是一類對人類健康構成嚴重威脅的高發(fā)、高致死率疾病，化學治療是非手術治療癌癥的重要方法。近年來，多項臨床研究結果表明:單一藥物化療往往已經(jīng)難以有效控制癌癥病情，在治療的后期還可能出現(xiàn)多藥耐藥性，而不同抗癌機制化療藥物的聯(lián)合使用可以達到提高治療效果、降低藥物毒副作用的目的。其中阿霉素與紫杉醇聯(lián)合用藥（即“雞尾酒療法”）在臨床治療中已廣泛應用。但紫杉醇注射液中使用聚氧乙烯蓖麻油助溶，具有很強的神經(jīng)毒性和腎臟毒性，鹽酸阿霉素在抑制腫瘤增殖的

2、同時也會抑制骨髓的造血能力，并導致嚴重的心臟毒性和肝臟損傷，而且兩種藥物游離給藥后在體內(nèi)的代謝途徑不同，實際進入腫瘤細胞內(nèi)的藥量難以控制。
　　聚合物囊泡作為藥物遞送載體，可以將不同溶解性、不同抗癌機制的化療藥物分別載入疏水性膜層內(nèi)和親水性內(nèi)腔中，以提升化療藥物的穩(wěn)定性，延緩藥物代謝，并可憑借囊泡的主動和被動靶向能力，改變藥物在生物體內(nèi)的分布，使藥物富集于病變部位，降低全身毒副作用，延緩癌細胞耐藥性的產(chǎn)生，起到協(xié)同化療作用。

3、>　　本課題以PEG作為引發(fā)物，引發(fā)ε-CL開環(huán)聚合，聚合成具有良好生物相容性和可生物降解性的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCL-PEG-PCL，PCEC)兩親性三嵌段共聚物作為載體材料，并以臨床廣泛使用的化學治療藥物——鹽酸阿霉素和紫杉醇作為模型藥物，葉酸作為靶向配體，構建葉酸靶向、雙重包載藥物的聚合物靶向納米囊泡。在該囊泡中，紫杉醇分布于疏水膜層，鹽酸阿霉素包裹于親水內(nèi)腔。對所構建的聚合物囊泡進行結構表征、體外細胞實驗、動物體內(nèi)實

4、驗等研究，評價其主動靶向和被動靶向能力、體內(nèi)外抑瘤效果、協(xié)同化療作用以及克服全身毒副作用的效果。透射電鏡觀察結果顯示，兩親性三嵌段共聚物PCL-PEG-PCL中親水性PEG鏈段的質(zhì)量分數(shù)約占33％時，能夠形成具有較厚膜層和較大空腔結構的聚合物囊泡。細胞攝取研究表明，在葉酸受體過表達的BEL-7404細胞中葉酸靶向修飾的雙載藥聚合物囊泡(FA-PTX-DOX-PS)內(nèi)吞效率明顯高于無葉酸靶向的雙載藥聚合物囊泡(PTX-DOX-PS)。體外

5、細胞毒性實驗表明，F(xiàn)A-PTX-DOX-PS有效降低游離紫杉醇與阿霉素混合給藥的毒性，且相比PTX-DOX-PS能更有效地抑制腫瘤的生長。體內(nèi)熒光成像實驗結果顯示，F(xiàn)A-PTX-DOX-PS表現(xiàn)出高效的靶向性，可在腫瘤內(nèi)累積。此外，體內(nèi)抗腫瘤研究表明，與臨床“雞尾酒療法”游離給藥相比，所構建的FA-PTX-DOX-PS具有顯著的腫瘤靶向性，抑瘤效果更強，同時有效克服臨床上“雞尾酒療法”產(chǎn)生的全身毒副作用。因此，葉酸靶向雙重載藥聚合物納米