阿司匹林抵抗的危險因素調(diào)查及臨床防治的實驗研究.pdf

1、目的：評價老年心血管病患者阿司匹林抵抗的潛在危險因素；觀察在糖尿病、自發(fā)性高血壓大鼠模型中阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀或雷米普利對血小板功能的影響.
　　 方法：臨床研究共入選454例老年心血管病患者,平均年齡(73.91±8.12歲),口服阿司匹林(>75 mg)1個月以上,以光比濁法血小板聚集試驗(light transmissionaggregometry,LTA)和血栓彈力圖法(thrombelastography platel

2、et mapping assay,TEG)檢測血小板聚集功能；流式細胞儀檢測血小板活化指標(biāo)CD62P、PAC-1水平.阿司匹林抵抗的定義:LTA法:二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率>70％和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)誘導(dǎo)的血小板聚集率>2％定義為阿司匹林抵抗；阿司匹林半抵抗:ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>70％或從誘導(dǎo)的血小板聚集率>20％.TEG法:AA誘導(dǎo)的血小

3、板聚集率>50％定義為阿司匹林抵抗.實驗研究在STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠、Wistar及Wistar Kyoto大鼠(對照組)中分別給予阿司匹林、辛伐他汀、雷米普利、阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀或雷米普利等藥物(灌胃8周).采用全血阻抗法和TEG法評價血小板聚集功能,流式細胞儀檢測血小板活化指標(biāo)CD62P水平.Elisa法檢測大鼠血清或血漿一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮素(endothelin,ET),前列環(huán)素(p

4、rostacyclin,PGI2)、脂聯(lián)素(adiponcctin,APN)、血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)水平；生化法檢測大鼠血清超氧化物歧化酶(super oxidedismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平；大鼠胸主動脈離體血管張力實驗評價內(nèi)皮功能；Western Blot法檢測大鼠胸主動脈血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1,HO-1)、血紅素氧合酶-2(

5、heme oxygenase-2,HO-2)、內(nèi)皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、磷酸化-內(nèi)皮型NO合酶(phosphorylatedendothdial nitric oxide synthase,p-eNOS)、抗凋亡蛋白(Bcl-2)、環(huán)加氧酶-2(cyclooxygenases-2,COX-2)等蛋白的表達水平.
　　 結(jié)果：臨床研究通過LTA法檢測,38例(8

6、.4％)患者為阿司匹林抵抗,166例(36.60％)患者為阿司匹林半抵抗.經(jīng)TEG法檢測,111例(24.4％)患者為阿司匹林抵抗,其中LTA法檢出33例.166例半抵抗患者中,TEG法檢出40例患者為阿司匹林抵抗.Kappa分析顯示,兩種方法檢測的一致性為0.364(95％CI,0.265～0.454).Logistic多因素回歸分析顯示,空腹血糖(odds ratio(OR)=1.211,95％CI:1.047-1.402,p=0.

7、010)、CD62P(OR=1.010,95％ CI:1.002-1.019,p=0.019),使用硝酸酯類藥物(OR=0.638,95％CI:0.414-0.983,p=0.042)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/ angiotensin receptor blockers,ACEIs/ARBs)(OR=0.524,95％ CI:0.30

8、9-0.890,p=0.017)與阿司匹林抵抗相關(guān).LTA法檢測分組,阿司匹林抵抗,半抵抗組發(fā)生不良心血管事件的患者為19例(9.3％),阿司匹林敏感組發(fā)生不良心血管事件的患者為23例(9.2％).TEG法檢測分組,阿司匹林抵抗組發(fā)生不良心血管事件的患者為11例(9.9％),阿司匹林敏感組發(fā)生不良心血管事件的患者為31例(9.0％).實驗研究與對照組大鼠相比,糖尿病大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠,其血小板活化及聚集值增高,且模型組呈現(xiàn)阿司匹林反

9、應(yīng)性減低現(xiàn)象(p<0.05)；在糖尿病大鼠、自發(fā)性高血壓大鼠模型中,阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀、雷米普利顯著降低血小板活化及聚集值(p<0.05),其通過上調(diào)HO-1、eNOS、p-eNOS、Bcl-2等蛋白的表達水平,同時升高血清APN水平,下調(diào)COX-2蛋白表達水平,最終通過改善內(nèi)皮功能,均衡TXA2/PGI2比值、增加NO水平,從而發(fā)揮其協(xié)同抗血小板作用。
　　 結(jié)論：臨床研究提示老年心血管病患者阿司匹林抵抗發(fā)生率較高,空腹血糖