肝移植術后ALI-ARDS臨床危險因素分析及防治措施研究.pdf

1、肝移植，一個發(fā)展較為迅速的醫(yī)學新領域，今日無論是受體系統還是供體系統已經與十年前有了很大的不同。特別是2002年依據器官分配系統的建立，明確了終末期肝病模型(MELD)[1]，MELD的建立代表肝移植進入了一個嶄新的起點。原位肝移植(OLT)，目前治療終末期肝臟疾病唯一、有效的治療方法[2]。肝移植術后急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)是一種嚴重的并發(fā)癥，有較高的死亡率。原位肝移植(OLT)術后并發(fā)ALI/ARDS之前

2、曾有報道[3-5]。然而由于ALI/ARDS在1967年首次被描述和報道后，ARDS的診斷標準及定義也在不斷的更新和完善。2012年，ARDS柏林新定義已經廣泛應用于呼吸系統和重癥醫(yī)學領域[6]，依據ARDS柏林新定義，ALI即為輕度ARDS。最新的ARDS定義排除了以前版本的差異和限制，使用一個統一的診斷標準在臨床研究和實踐中是至關重要的。目前為止，根據2012柏林ARDS新定義研究肝移植術后并發(fā)ARDS的報道尚未見有報道，有關圍術期

3、ALI/ARDS發(fā)生的危險因素分析也較少，在先前的研究報道巾很難找到。ARDS由于缺乏有效的治療，當前的研究仍應以努力專注于ARDS的危險因素識別和預防為主[7]。危險因素的識別將指導臨床醫(yī)生盡可能早的實施預防性干預措施。本研究分為兩部分:第一部分，根據ARDS柏林新定義，在收集大量數據的基礎上，通過回顧性病例logistic分析成人肝移植術后ARDS的發(fā)病率、臨床危險因素及對預后的影響;第二部分，根據危險因素的分析，針對ARDS發(fā)生的

4、危險因素之一——排斥反應展開相應的防治基礎學研究。急性同種異體排斥反應是肝移植術后的嚴重并發(fā)癥，前期研究提示急性排斥反應是危險因素之一，血清總膽紅素水平可以預測ARDS的發(fā)生和預后，因此對排斥反應的預干擾可能會對肝移植術后ARDS的發(fā)生產生影響。干擾素調節(jié)因子4(IRF4)主要表達在免疫系統，在免疫系統的發(fā)育和功能上起著重要作用，然而IRF4在肝移植中的作用尚未被研究。本研究著重于探討IRF4在肝移植中的作用，以期為ALI/ARDS的預

5、防及治療提供參考。
　　第一部分 肝移植術后ARDS危險因素logistic分析。
　　目的:確定肝移植患者術后ARDS的發(fā)病率、臨床危險因素以及預后。
　　方法:回顧性病例對照研究。經過機構審查委員會批準后，選擇2004年1月到2014年1月加州大學洛杉磯分校(UCLA)醫(yī)療中心的所有成人原位肝移植患者的臨床資料進行研究分析。術后ARDS的診斷使用柏林新定義的診斷標準。多因素logistic回歸分析ARDS術前、術中

6、和術后的臨床危險因素。
　　結果:選擇UCLA醫(yī)療中心1726例原位肝移植患者，71例肝移植患者術后并發(fā)ARDS，發(fā)病率4.1％，大多數的ARDS發(fā)生在術后第一天。在術前危險因素中，肝性腦病(比值比(OR)2.07，p=0.049)、術前已經氣管內插管(OR1.97，p=0.043)、術前總膽紅素水平(OR2.06，p=0.021)是三個獨立的危險因素。術中給予大量血管升壓藥是ARDS唯一的術中危險因素(OR2.691，95％置信

7、區(qū)間(CI)1.523-4.755，p=0.001)。術后感染和排斥反應預示著更易并發(fā)ARDS。術后并發(fā)ARDS的患者一年期的死亡率和呼吸機機械通氣時間加倍，住院時間延長。術后并發(fā)重度ARDS的患者一年期死亡率最高。
　　結論:成人OLT術后ARDS發(fā)病率是4.1％，其與患者術前是否并發(fā)肝性腦病、氣管內插管、總膽紅素濃度和術中大量使用升壓藥有關。肝移植術后ARDS與術后急性排斥反應二者密切相關。并發(fā)ARDS與術后增加死亡率、延長機

8、械通氣時間和住院時間有關。
　　第二部分 肝移植術后ALI/ARDS危險因素的防治基礎學研究——干擾素調節(jié)因子4抑制作用在減輕小鼠急性肝移植排斥反應中的研究。
　　目的:急性同種異體排斥反應是肝移植術后的嚴重并發(fā)癥。干擾素調節(jié)因子4(IRF4)主要表達在免疫細胞，在免疫系統的分化、功能中起著重要作用，然而IRF4在肝移植中的作用尚未被研究。本研究試圖通過實驗IRF4對小鼠肝移植受體的預后，評估其對肝移植排斥反應的影響。

9、>　　方法:經過小鼠尾靜脈注入IRF4 siRNA、con-siRNA或PBS到肝移植受體小鼠的體內，研究IRF4對肝移植受體的影響。
　　結果:與PBS組存活時間（MST=6天）或Con-siRNA組存活時間(MST=6.5天)相比，經過IRF4 siRNA處理的小鼠其存活時間（MST=31.5天）明顯延長(P＜0.001)。IRF4 siRNA組的小鼠表現為炎性反應較低，包括TNF-α、IL-6和INF-γ呈低表達水平，而an

10、ti-IL-10呈較高的表達水平。將anti-IL-10導入IRF4siRNA組小鼠體內，導致其存活時間縮短和排斥反應評分增加。此外，IRF4在體內和體外呈不同程度抑制M2巨噬細胞分化。氯化釓(GdCl3)抑制巨噬細胞逆轉，延長肝移植的存活率和減少肝移植排斥反應。
　　結論:IRF4的抑制作用可以減輕急性肝移植小鼠排斥反應，其機制與促進M2巨噬細胞極化相關。
　　總之，通過對肝移植術后ARDS危險因素的分析，以及IRF4對肝