KCNQ1基因變異與中國人2型糖尿病相關(guān)性狀及口服降糖藥物療效關(guān)系的研究.pdf

1、2型糖尿病是一種由遺傳因素及環(huán)境因素共同決定的復(fù)雜性多基因疾病，其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)機(jī)制尚不明確。2型糖尿病易感位點與決定其風(fēng)險因素如肥胖、QT間期等的遺傳位點之間可能存在重疊，明確2型糖尿病易感位點在其風(fēng)險因素中扮演的角色，可以從另一個側(cè)面為2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制學(xué)研究提供新思路。因此，本論文聚焦于對東亞人群2型糖尿病效應(yīng)最強(qiáng)的基因—KCNQ1，探討該基因與中國漢族人群肥胖和QT間期的關(guān)聯(lián)。開展2型糖尿病及其相關(guān)疾?。ɑ蛐誀睿┑姆?/p>

2、子遺傳學(xué)機(jī)制研究的最終目的，是要將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床實踐中，從而為疾病的早期預(yù)警和個體化治療等提供理論依據(jù)，因此本論文進(jìn)一步聚焦于口服降糖藥物，探討2型糖尿病易感位點KCNQ1與口服降糖藥物療效的相關(guān)性。本論文的主要內(nèi)容及結(jié)果如下:
　　1.KCNQ1基因變異與中國漢族人群肥胖的關(guān)聯(lián)研究
　　本研究聚焦于對東亞人群2型糖尿病效應(yīng)最強(qiáng)的基因——KCNQ1，探討其與中國漢族人群肥胖的相關(guān)性。在上海及香港地區(qū)分別選取6，6

3、67例和6，606例受試者，包括2型糖尿病患者及非糖尿病者。對所有受試者進(jìn)行人體學(xué)基本參數(shù)如身高、體重、腰圍及臀圍等的測量并計算BMI和腰臀比。選取KCNQ1基因上影響2型糖尿病易感性的兩個單核苷酸多態(tài)性位點（singlenucleotidepolymorphism，SNP）rs2237892和rs2237895，用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜的方法對其進(jìn)行基因型分型。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病人群中，rs2237892與BMI和超重/

4、肥胖發(fā)生風(fēng)險均相關(guān)（兩地區(qū)Meta分析中rs2237892位點C等位基因?qū)og10BMI的效應(yīng):β=-0.0048，95％CI=-0.0070～-0.0026，P=2.20×10-5;對超重/肥胖發(fā)生風(fēng)險的效應(yīng):OR=0.890，95％CI=0.830～0.955;P=0.001);rs2237895亦與BMI相關(guān)（兩地區(qū)Meta分析中rs2237895位點C等位基因?qū)og10BMI的效應(yīng):β=-0.0042,95％CI=-0.00

5、62～-0.0022,P=4.30×10-5）;rs2237892在2型糖尿病人群中與腰圍(waistcircumference，WC)存在關(guān)聯(lián)(rs2237892位點C等位基因?qū)og10WC的效應(yīng)β=-0.0026，95％CI=-0.0045～-0.0007，P=0.007)。然而，在非糖尿病人群中并未發(fā)現(xiàn)上述兩個位點與超重/肥胖或BMI的相關(guān)性。因此，本研究表明在中國人2型糖尿病患者中，KCNQ1基因變異與肥胖相關(guān)。
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6、.KCNQ1基因多態(tài)性與中國漢族人群QT間期的關(guān)聯(lián)研究
　　本研究探討了KCNQ1基因多態(tài)性對中國人群QT間期的影響。在上海地區(qū)選取正常糖調(diào)節(jié)者1，163例和2型糖尿病患者2，415例，對所有受試者進(jìn)行心電圖檢查，獲得QT間期，并采用Bazzet公式計算經(jīng)心率校正的QT間期(heartratecorrectedcorrectedQTinterval，QTc)。對該基因上rs12296050、rs12576239、rs2237892

7、和rs2237895進(jìn)行基因型檢測。研究發(fā)現(xiàn)，在正常糖調(diào)節(jié)者中，rs12296050位點的少數(shù)等位基因T與QTc的延長相關(guān)聯(lián)，每增加一個T等位基因，QTc延長3.46ms(P=0.0109，經(jīng)驗P值為0.0498)。然而在2型糖尿病患者中并未發(fā)現(xiàn)上述四個多態(tài)性位點與QTc的相關(guān)性。因此，本研究表明，在中國正常糖調(diào)節(jié)人群中，KCNQ1基因變異與QT間期相關(guān)。
　　3.KCNQ1基因變異與中國2型糖尿病患者口服降糖藥物療效的關(guān)聯(lián)研究<

8、br>　　本研究探討了2型糖尿病易感基因KCNQ1對口服降糖藥療效的影響。選取209例新診斷的2型糖尿病患者并隨機(jī)分配到瑞格列奈治療組和羅格列酮治療組，分別治療48周，測量治療前后人體基本參數(shù)及糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)。對該基因rs2237892、rs2237895和rs2237897位點進(jìn)行基因型分型。結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)在瑞格列奈治療組中，rs2237892位點TT純合子2小時血糖均值低于其余基因型患者，且2小時血糖達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于其余基因型患者

9、(Plog-rank=0.0383);rs2237892T等位基因、rs2237895A等位基因均與空腹胰島素水平及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR)的下降相關(guān)（rs2237892:P分別等于0.0166和0.0026;rs2237895:P分別等于0.0274和0.0259）。(2)在羅格列酮治療組中，rs2237897位點與2小時血糖