氨苯美敏片中鹽酸去氧腎上腺素主要降解產物的控制.pdf

1、感冒是人類最為常見的疾病之一，抗感冒藥則理所當然的成為使用最頻繁、使用量最大的藥物之一。市場上常見的感冒藥（化學藥）通常為含有解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鼻粘膜收縮劑及組胺拮抗劑等成分組成的復方制劑，其中鹽酸偽麻黃堿為最常用的鼻粘膜收縮劑，然而由于鹽酸偽麻黃堿的易制毒性，近年來世界上各主要國家紛紛對含有鹽酸偽麻黃堿成分的藥品進行嚴格管控，我國也不例外。為保證人民群眾的用藥安全性與便利性，國內外制藥公司紛紛開始研究用鹽酸去氧腎上腺素替代鹽酸偽麻黃堿作

2、為鼻粘膜收縮劑開發(fā)新一代的復方制劑。
　　氨苯美敏片為新一代不含鹽酸偽麻黃堿的感冒復方制劑，每片含有對乙酰氫基酚、鹽酸去氧腎上腺素、氫溴酸右美沙芬及馬來酸氯苯那敏4種活性成分。試驗發(fā)現該片劑中的鹽酸去氧腎上腺素很容易發(fā)生顯著降解，給該產品的用藥有效性及安全性帶來嚴重威脅。為研究控制鹽酸去氧腎上腺素降解的方法，本文開發(fā)了適合于該復方制劑的基于HPLC的鹽酸去氧腎上腺素潛在降解產物的含量分析方法，該方法能夠同時測定該復方制劑中鹽酸去氧

3、腎上腺素及其潛在的各降解產物的含量并能夠很好符合中國藥典對于分析方法驗證的要求。采用該含量分析方法及相關對照品結合液相質譜聯用所得到的質譜圖證實了氨苯美敏片中鹽酸去氧腎上腺素的最主要降解產物為去氧腎上腺素馬來酸加合物。
　　本文發(fā)現普通片劑中常用的潤滑劑硬脂酸鎂能夠顯著加速氨苯美敏片劑中去氧腎上腺素馬來酸加合物的生成，認為其內在的反應機理是在固體片劑內部的非均相體系中硬脂酸鎂與鹽酸去氧腎上腺素在接觸界面反應使先后者脫去鹽酸成為去氧

4、腎上腺素，從而使后者的仲胺基團易與馬來酸發(fā)生邁克爾加成反應生成去氧腎上腺素馬來酸加合物，進一步的試驗證實其他一些能夠降低固體制劑內部微環(huán)境pH值的酸性物質能夠抑制該加合物的生成，而堿性物質則起完全相反的作用，金屬螯合劑則對該加合物的生成無明顯抑制作用。
　　為找出一個能用于氨苯美敏片生產工藝的切實可行的控制方法，本文嘗試通過將鹽酸去氧腎上腺素與硬脂酸鎂物理隔離、控制物料中的水分及用其他潤滑劑替代硬脂酸鎂等方法，結果均不理想或者不可

5、行。最后本文基于去氧腎上腺素馬來酸加合物的生成機理，給出了保留原配方在該制劑中加入適量酸性輔料調節(jié)片劑中微環(huán)境pH值來抑制該雜質生成的具體方法。通過試驗比較最終選擇了加入酸性輔料的方式及其合適濃度，發(fā)現在濕法制粒過程中噴霧加入酸性輔料的水溶液可以更有效地抑制成品中該降解產物產生，另外還指出當酸性物質的量超過合適范圍時，可能導致諸如片劑出現顏色變化、崩解及溶出顯著延緩等并不期望的現象，并對導致這些現象背后的原因做了初步探討。
　　按