無(wú)金屬催化的n-芳基丙烯酰胺加成-環(huán)化反應(yīng)的研究.pdf

1、官能團(tuán)引入反應(yīng)一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。特別是近些年來(lái)，通過(guò)將一些雜原子官能團(tuán)引入到有機(jī)分子當(dāng)中來(lái)構(gòu)筑高附加值化合物受到了化學(xué)家們的高度重視，大多數(shù)這些方法已經(jīng)被應(yīng)用到醫(yī)藥、天然產(chǎn)物、農(nóng)藥以及新型材料等合成領(lǐng)域當(dāng)中。本論文的研究課題主要沿著“化學(xué)綠色化”這一新形勢(shì)下化學(xué)發(fā)展的主要方向，將現(xiàn)代新型有機(jī)合成手段與環(huán)境相結(jié)合，采用綠色、環(huán)保、低毒性以及無(wú)過(guò)渡金屬的反應(yīng)體系，通過(guò)合理、精心的設(shè)計(jì)，選擇以N-芳基丙烯酰胺為模型底物，通過(guò)加成-

2、環(huán)化反應(yīng)途徑發(fā)展了高效率、高選擇性官能團(tuán)引入反應(yīng)的新方法。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:
　　(1)研究了無(wú)金屬條件下(NH4)2S2O8促進(jìn)的N-芳基丙烯酰胺與鹵原子的加成-環(huán)化反應(yīng)。首次提出了在純水介質(zhì)中，通過(guò)氧化的鹵-碳環(huán)化方法來(lái)合成含有鹵素的吲哚酮。該類(lèi)化合物可作為乙酰膽堿酯酶抑制劑physostigmine及其衍生物的重要合成中間體。該反應(yīng)具有非常好的通用性，并且使用NH4X(X=Cl，Br，I)作為綠色廉價(jià)的鹵素源、(NH4

3、)2S2O8作為通用的氧化劑以及水作為反應(yīng)溶劑，這些優(yōu)勢(shì)使得該方法在合成上具有很大的應(yīng)用前景。在反應(yīng)條件優(yōu)化方面，通過(guò)對(duì)氧化劑種類(lèi)和用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間以及溫度等因素的篩選，分別實(shí)現(xiàn)了選擇性控制的單氯化以及芳環(huán)C5和C7位置氯化。此外，我們還對(duì)產(chǎn)物的溶解度專(zhuān)門(mén)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在(NH4)2S2O8/NH4Cl/H2O這一反應(yīng)體系中，1.0毫升溶劑中最多可以溶解0.32毫摩爾產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)原位生成了鹵素單質(zhì)，并且先進(jìn)

4、行親電加成-環(huán)化后進(jìn)行芳環(huán)親電取代過(guò)程。
　　(2)研究了無(wú)過(guò)渡金屬條件下TBHP或Oxone促進(jìn)的N-芳基丙烯酰胺與α-二酮化合物的加成-環(huán)化反應(yīng)。在TBHP氧化劑存在下，N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺與不對(duì)稱(chēng)脂肪族/芳香族α-二酮的反應(yīng)主要選擇性得到含有烷羰基的吲哚酮產(chǎn)物。最后，考慮到這些產(chǎn)物在藥物工業(yè)上具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，我們進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了評(píng)估，最終成功的實(shí)現(xiàn)了使用安全、廉價(jià)的無(wú)機(jī)氧化劑Oxone來(lái)完成這一轉(zhuǎn)化?；?/p>

5、于機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，提出了TBHP和Oxone參與的的兩種反應(yīng)過(guò)程。
　　(3)研究了無(wú)過(guò)渡金屬條件下K2S2O8促進(jìn)的N-芳基丙烯酰胺與二硫化合物的加成-環(huán)化反應(yīng)。該方法具有操作簡(jiǎn)單、官能團(tuán)兼容性好以及反應(yīng)可放大到克規(guī)模等特點(diǎn)，并且是首次提出了使用二硫化合物作為磺?；噭┣绑w通過(guò)與氧原子結(jié)合來(lái)構(gòu)建含有磺酰基的吲哚酮化合物。在條件優(yōu)化方面，我們最初以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺和二苯基二硫醚作為模型底物，通過(guò)對(duì)反應(yīng)

6、條件的系統(tǒng)篩選，獲得了實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的最佳反應(yīng)條件即:1.0當(dāng)量(0.2mmol)N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺、1.5當(dāng)量(0.3mmol)二苯基二硫醚以及3.0當(dāng)量(0.6mmol) K2S2O8在CH3CN/H2O(1∶1，2mL)溶劑中、氮?dú)夥諊录訜嶂?0℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)。底物擴(kuò)展方面，我們初步實(shí)現(xiàn)了帶有不同取代基的N-芳基丙烯酰胺與二苯基二硫醚在最佳反應(yīng)條件下反應(yīng)生成各種磺?；倪胚嵬?lèi)化合物，同時(shí)當(dāng)二芳基二硫化合物、二雜芳基

7、二硫化合物以及二環(huán)烷基二硫化合物參與反應(yīng)時(shí)，我們也可以得到一系列磺?；倪胚嵬苌?。此外，我們還對(duì)機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)的研究:自由基驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)按照自由基歷程進(jìn)行，同時(shí)H218O同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明在該反應(yīng)體系中K2S2O8和H2O可以競(jìng)爭(zhēng)的為最終產(chǎn)物提供一種氧源。
　　(4)研究了無(wú)金屬條件下硝基甲烷促進(jìn)的N-芳基丙烯酰胺與偶氮二異丁腈的加成-環(huán)化反應(yīng)。另外，一系列的N-烷基-N-芳磺?；谆０返孜锝?jīng)過(guò)腈異丙烷化、芳基

8、遷移、去磺?；约疤?sp2)-氮鍵形成幾個(gè)過(guò)程以較高的產(chǎn)率和化學(xué)選擇性轉(zhuǎn)化為含有氰基的吲哚酮化合物。本方法采用廉價(jià)并且容易獲得的CH3NO2作為溶劑和氧化劑，在溫和、簡(jiǎn)單的反應(yīng)條件下成功的將氰基官能團(tuán)引入到了吲哚酮分子骨架當(dāng)中。根據(jù)機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了該反應(yīng)的可能機(jī)理。
　　(5)由于我們對(duì)有機(jī)小分子官能團(tuán)轉(zhuǎn)化也比較感興趣，我們還專(zhuān)門(mén)研究了無(wú)過(guò)渡金屬條件下叔丁醇鉀促進(jìn)的N,N-二取代基甲酰胺和芳香羰基衍生物的胺酰交換反應(yīng)。并

9、首次通過(guò)形式上的胺酰交換過(guò)程實(shí)現(xiàn)了從甲酰胺到苯甲酰胺的轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)的底物范圍比較廣，包括芳醛、酰氯、未活化的酯以及羧酸酐等一系列芳香羰基衍生物都適用于這一反應(yīng)，為在藥物分子和精細(xì)化工中間體中普遍存在的基本骨架芳香酰胺類(lèi)化合物的合成提供了一個(gè)新方法。在反應(yīng)條件篩選方面，我們使用嚴(yán)格干燥過(guò)的四氫呋喃作為溶劑并且采用一鍋法兩個(gè)操作步驟，從而減少了苯甲醛的歧化反應(yīng)，使得苯甲醛和N,N-二甲基甲酰胺的胺酰交換反應(yīng)產(chǎn)率增加（可達(dá)70％以上）。通過(guò)一