主客體作用構(gòu)建超分子納米載體：從預(yù)組裝到細(xì)胞內(nèi)原位組裝.pdf

1、納米載體作為藥物傳遞載體具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，如何將藥物高效地傳遞到腫瘤部位仍是當(dāng)前藥物傳遞研究的難點(diǎn)。本文針對藥物傳遞過程中兩個(gè)關(guān)鍵性問題:①如何實(shí)現(xiàn)載體在未到達(dá)腫瘤部位時(shí)穩(wěn)定，而到達(dá)腫瘤部位后快速釋放藥物？②如何實(shí)現(xiàn)載體在腫瘤部位高效富集，且能快速從腫瘤組織的外部向內(nèi)部滲透？本文將主客體作用引入納米載體的制備過程中，利用腫瘤微環(huán)境構(gòu)建了一系列刺激響應(yīng)性超分子納米載體。研究了超分子納米載體的組裝行為、刺激響應(yīng)行為和抑制癌細(xì)胞增殖的

2、效果。本論文的研究工作主要包括以下幾個(gè)部分:
　　一.環(huán)糊精基超分子聚合物前藥作為藥物載體的研究
　　針對藥物載體穩(wěn)定與快速釋藥問題，首先合成了pH響應(yīng)的阿霉素修飾的環(huán)糊精前藥分子(α-CD-hydrazone-DOX· HCl)。而后，利用環(huán)糊精前藥分子與全親水嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚磷酸膽堿(PEG-b-PMPC)之間的主客體識別作用，制備得到pH敏感的高載藥量準(zhǔn)聚輪烷前藥膠束PEG-b-PMPC@α-CD-hydra

3、zide-DOX· HCl。藥物釋放行為表明準(zhǔn)聚輪烷前藥膠束具有pH依賴的藥物釋放行為。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明該超分子聚合物前藥膠束可以快速進(jìn)入癌細(xì)胞并抑制其增殖。同時(shí)，由于主客體作用具有動態(tài)可調(diào)的性質(zhì)，可以在制備超分子前藥的過程中引入不同功能性基團(tuán)，制備得到多功能超分子聚合物前藥膠束。該研究表明，依賴主客體作用的動態(tài)可調(diào)性，可以豐富和簡化多功能藥物載體的制備方法。
　　二.基于水溶性柱[5]芳烴聚合物前藥的藥物載體的研究
　　針

4、對藥物載體穩(wěn)定與快速釋藥問題，首先合成了pH敏感的阿霉素修飾的甲基紫精前藥分子(MV-DOX)。而后利用柱[5]芳烴與甲基紫精(MV)形成1∶1的超分子組裝體這一特性，將羧酸胺修飾的水溶性柱[5]芳烴(WP5)和阿霉素修飾的甲基紫精(MV-DOX)串聯(lián)起來，制備得到雙pH響應(yīng)的超分子聚合物前藥膠束(WP5@MV-DOX)。研究結(jié)果表明超分子聚合物前藥膠束可以在模擬腫瘤組織處的低pH下發(fā)生聚集。聚集之后的聚合物前藥膠束仍能通過細(xì)胞內(nèi)吞作用

5、進(jìn)入癌細(xì)胞，并在溶酶體/內(nèi)涵體的低pH誘導(dǎo)下發(fā)生藥物釋放，抑制癌細(xì)胞的增殖。值得注意的是，超分子聚合物前藥膠束依賴pH變化的聚集行為可以使得其在癌細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行滯留。該研究表明利用柱芳烴的易修飾性可以引入不同性能的基團(tuán)，為制備理想的納米載體，用以解決藥物傳遞過程中的關(guān)鍵問題提供可能性。
　　三.谷胱甘肽誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)金納米粒子原位組裝的研究
　　針對藥物載體滲透與滯留問題，合成了β-環(huán)糊精和聚乙二醇共同修飾的金納米粒子(GNPs)及

6、二茂鐵離子修飾的聚乙二醇(Fc+-PEG-Fc+)。基于二茂鐵離子能夠在還原劑的作用下還原成二茂鐵這一特性，利用癌細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)的谷胱甘肽為還原劑，還原Fc+-PEG-Fc+為Fc-PEG-Fc，誘導(dǎo)其與金納米粒子上的β-環(huán)糊精發(fā)生主客體作用，實(shí)現(xiàn)金納米粒子在癌細(xì)胞內(nèi)的原位組裝。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明聚集之后的金納米粒子不僅具有良好的近紅外光熱轉(zhuǎn)換性能，且能有效滯留在癌細(xì)胞內(nèi)。同時(shí)，聚集之后的金納米粒子可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。此研究表明利用細(xì)