芳香二脒類藥物與DNA相互作用的理論研究.pdf

1、基因藥物的出現(xiàn)帶給人們征服更多疾病的可能，基因藥物一直是科研工作者研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。芳香二脒類藥物分子良好的生物活性使其成為基因藥物領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。對(duì)DNA序列的選擇性結(jié)合是芳香二脒類藥物分子作為藥物分子有效發(fā)揮作用的關(guān)鍵。盡管已有的實(shí)驗(yàn)和理論研究提供了一些芳香二脒類藥物分子與DNA的作用信息，然而，由于實(shí)驗(yàn)條件的局限，這類藥物分子如何發(fā)揮藥效及與病態(tài)DNA分子間的相互作用等問題的研究還非常有限。目前人們從本質(zhì)上理解這些重要的信息

2、仍然是比較困難的事情，除非我們能從分子水平上得到更多信息。芳香二脒類分子與DNA相互作用的分子水平的信息，可以為設(shè)計(jì)新型高反應(yīng)活性和特異性的藥物候選分子提供很多具有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)。本論文的主要工作是采用理論計(jì)算的方法研究芳香二脒類藥物分子與DNA的相互作用，由兩部分組成:第一部分是芳香二脒類藥物分子與DNA的分子對(duì)接研究，主要探究影響二者結(jié)合能力的因素;第二部分是對(duì)具有不同末端基團(tuán)的藥物分子與DNA相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。

3、　　論文的第一部分選取有代表性的四個(gè)芳香二脒類分子DB75，DB293，DB921和DB884，以這四個(gè)分子為母體，共構(gòu)造出40個(gè)芳香二脒類分子模型，然后采用分子對(duì)接的方法研究這些小分子與DNA的結(jié)合模式和結(jié)合能力。對(duì)接結(jié)果表明，芳香二脒類分子結(jié)合位點(diǎn)主要位于DNA小溝的AATT堿基區(qū)域。進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，影響芳香二脒小分子結(jié)合能力的因素主要有四個(gè):分子曲率、分子長(zhǎng)度、分子末端基團(tuán)和雜原子取代。芳香二脒分子的曲率越接近于DNA的曲率，

4、其小溝結(jié)合能力越強(qiáng);適當(dāng)?shù)姆肿娱L(zhǎng)度對(duì)其小溝的結(jié)合能力有利，過長(zhǎng)或過短的分子長(zhǎng)度都不利于小溝結(jié)合;將小分子的末端基團(tuán)脒基換為咪唑環(huán)或者嘧啶環(huán)對(duì)其小溝結(jié)合能力的提升是明顯的;雜原子的取代對(duì)其小溝的結(jié)合能力也有重要影響。在本部分的最后，我們?cè)O(shè)計(jì)出了一個(gè)分子曲率，分子長(zhǎng)度，末端基團(tuán)，雜原子取代都滿足最佳條件的小分子，計(jì)算結(jié)果表明，它與DNA分子有很強(qiáng)的結(jié)合能力。
　　第二部分內(nèi)容是三個(gè)不同末端基團(tuán)的小分子DB1883，DB1803，DB1

5、804與DNA加合物的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。在整個(gè)動(dòng)力學(xué)模擬過程中，配體小分子穩(wěn)定地結(jié)合在DNA小溝的AATT堿基區(qū)域，沒有脫離DNA小溝和在小溝中移動(dòng)的現(xiàn)象。DB1803和DB1804相比DB1883，末端基團(tuán)環(huán)上的C原子也可以與DNA堿基對(duì)之間形成氫鍵，氫鍵數(shù)目更多，氫鍵作用力更強(qiáng)，結(jié)合更緊密。三個(gè)小分子除了直接與DNA形成氫鍵作用外，還可以由水分子做媒介形成氫鍵作用。DB1803末端基團(tuán)咪唑環(huán)上的四個(gè)碳原子和DB1804末端基團(tuán)吡啶