金屬離子與DNA堿基對相互作用的理論研究.pdf

1、核酸是最重要的生物大分子，是生物儲存和傳遞信息的載體。金屬離子不僅在核酸的生物合成、構(gòu)象維持、功能發(fā)揮與調(diào)控等方面起著重要的作用，而且金屬及其配合物與核酸相互作用還是開發(fā)抗癌藥物、制造光譜探針及反應(yīng)性探針、以及發(fā)展以DNA為基礎(chǔ)的金屬納米器件技術(shù)的基礎(chǔ)。因而，深入研究金屬與核酸相互作用的化學(xué)本質(zhì)成為了核酸研究的前沿課題之一。 本文以 DNA為研究對象，采用高級別量子化學(xué)計算程序并結(jié)合化學(xué)理論基礎(chǔ)知識，對金屬離子與DNA堿基對相互

2、作用中存在的某些實驗現(xiàn)象及問題進行了理論研究，并討論了這種相互作用在相關(guān)生命現(xiàn)象的意義，主要內(nèi)容有： 1．從不同金屬離子(Mg2+，Mn2+，Ni2+，Zn2+)在 GC Watson-Crick 堿基對和GG r-Hoogsteen 堿基對中鳥嘌呤堿基上金屬離子最佳成鍵位點N7位成鍵的研究出發(fā)，采用密度泛函理論方法、高級電子相關(guān)方法以及 AIM和 NBO 分析方法，較為深入探討了這些金屬離子存在下雙螺旋 DNA 熔化溫度 Tm

3、 差異的根源。從金屬離子作用前后堿基對結(jié)構(gòu)、拓撲分析、電荷分布、相互作用能以及堿基對間氫鍵的差異、堿基對在不同金屬離子作用前后形成堿基離子對能量的不同、不同金屬離子在堿基骨架變化后配位數(shù)變化所需的能量補償不同等方面的比較研究，結(jié)果表明決定不同金屬離子存在下雙螺旋 DNA 熔化溫度 Tm的差異主要是由于不同金屬離子在堿基骨架變化后引起的配位數(shù)變化所需能量補償不同所致。 2．采用密度泛函理論方法、高級電子相關(guān)方法以及AIM和NBO分

4、析方法，比較了不同金屬離子（Na+、Mg2+和Zn2+）在DNA的AT Watson-Crick 堿基對大溝金屬最佳位點N7位和小溝金屬最佳位點N3位上配位后堿基的幾何結(jié)構(gòu)、電荷分布以及堿基對間氫鍵能的差異，討論了DNA螺旋結(jié)構(gòu)堿基在大溝和小溝中不同金屬位點作用后堿基間氫鍵作用的差異。結(jié)果顯示與孤立AT堿基對中氫鍵比較，水合金屬離子配位于A(N3)位與配位于A(N7)位時對AT堿基對氫鍵的影響明顯不同。水合金屬離子與AT堿基對的A(N3

5、)位作用能夠有效地增加堿基對間氫鍵的強度，因而處于DNA小溝位置中堿基A的N3位也可能是一個有潛力的金屬抗癌藥物化學(xué)療法成鍵位點。 3．采用密度泛函理論方法、高級電子相關(guān)方法以及 AIM 分析方法，從幾何結(jié)構(gòu)、相互作用能、臨界點的電荷密度以及作用的凈電荷等方面討論了不同金屬離子對G4聚合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響及G4聚合物對金屬離子的選擇性。通過在 B3LYP/SDD 以及MPWB95/6-31+G(d,p)和 MP2/6-31G 理

6、論計算級別下，計算了金屬離子在G4-MZ+-G4復(fù)合物（MZ+=Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+）中分子間相互作用能的大小順序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使是采用水合能進行校正與否，都與實驗結(jié)果相矛盾。對于 G4-M+-G4 復(fù)合物，AIM 分析表明在O-M+相互作用臨界點上電荷密度值 rb的大小順序為K+>Na+>Li+，也就意味著在 G4-M+-G4 復(fù)合物中 K+比 Na+和 Li+要穩(wěn)定，且與穩(wěn)定性實

7、驗結(jié)果 K+>Na+>>Li+相一致，說明G4-MZ+-G4復(fù)合物對金屬離子的選擇性主要取決于“最佳適合尺寸”而不是相對水合自由能。 4．采用 B3LYP/6-31++G(d,p) 理論方法，就堿基對（GC Watson-Crick 堿基對、GG r-Hoogsteen 堿基對及AT Watson-Crick 堿基對）在水合金屬離子作用前后的靜電勢變化進行了計算。從堿基對的靜電勢可知，金屬正離子與堿基對可在多個位點成鍵。金屬離子

8、在堿基對負電勢位點成鍵后，基本觀測不到堿基對的負電勢區(qū)，而正電勢區(qū)擴大且正電勢值增加。由此可推測金屬離子作用堿基對前后其靜電勢的變化必然會改變堿基周圍的微環(huán)境，從而引起相應(yīng)結(jié)構(gòu)、動力學(xué)與相關(guān)性質(zhì)的改變。 5．采用B3LYP/6-31++G(d,p)理論方法以及AIM理論分析，探討了谷氨酸離子在蛋白質(zhì)酪氨酸（Yz）硝化中的作用。就谷氨酸離子的存在對Yz性質(zhì)的影響、對Yz?的形成機理以及谷氨酸離子如何引導(dǎo)?NO2至Yz?附近以形成N

9、T后可能的質(zhì)子遷移機理等方面進行了研究。結(jié)果表明，Yz殘基附近Glu離子存在能通過它與Yz殘基形成氫鍵顯著地影響Yz殘基的電子性質(zhì)；同時，Glu離子在Yz殘基附近存在有助于形成穩(wěn)定的中間復(fù)合物M1，并有利于引導(dǎo)硝化試劑到達Yz?的-OH鄰位C原子上，這些作用主要依賴于N17???O15相互作用（此作用與?NO2平面垂直）。此外，Glu殘基在Yz殘基附近的存在還有助于復(fù)合物M2通過雙質(zhì)子協(xié)同遷移得到更穩(wěn)定的復(fù)合物M3，其中Glu離子作為質(zhì)