環(huán)糊精與芳香族抗腫瘤藥物主-客體相互作用的理論研究.pdf

1、自1891年由Villiers發(fā)現(xiàn)以來,環(huán)糊精(cyclodextrins, CDs)已經(jīng)發(fā)展成為超分子化學(xué)中最重要的主體物質(zhì)之一,它與多種客體物質(zhì)間的主-客體分子相互作用是當(dāng)今的研究熱點(diǎn)之一。
　　環(huán)糊精是由六個或者六個以上D-吡喃葡萄糖單元以alpha-1,4-糖苷鍵連結(jié)而成的一類非還原性低聚糖。它們具有特殊的―外親水,內(nèi)疏水‖的環(huán)狀圓臺型分子結(jié)構(gòu),這種分子結(jié)構(gòu)賦予環(huán)糊精獨(dú)特的包合性能,可與多種客體(如某些有機(jī)分子、無機(jī)離子、

2、配合物甚至惰性氣體)通過弱相互作用形成包合物(inclusion complex),從而可以改變或保護(hù)客體物質(zhì)的物理、化學(xué)和生物學(xué)等性質(zhì)。例如,環(huán)糊精在食品加工和制藥上可以用來掩蓋辛辣、苦澀、惡臭等不良味道,減少藥物對腸胃或者血管等的刺激作用,降低藥物的毒性和副作用等;在化工生產(chǎn)上可以用于增加被包合客體物質(zhì)的溶解度,防止產(chǎn)品的降解和氧化,用作化學(xué)反應(yīng)的催化劑以及化學(xué)合成的中間體等。因此,環(huán)糊精以及它們的衍生物被廣泛地應(yīng)用于食品、化妝品、

3、農(nóng)業(yè)、制藥、化學(xué)分析和催化反應(yīng)等領(lǐng)域。但是,由于目前實(shí)驗(yàn)條件的限制,人們對環(huán)糊精包合物的研究仍存在許多未知的認(rèn)識。而分子模擬的方法可以擺脫實(shí)驗(yàn)條件的限制,直觀地模擬出環(huán)糊精包合物的幾何構(gòu)型,預(yù)測包合物的穩(wěn)定性,分析包合物形成的驅(qū)動力,并能解釋實(shí)驗(yàn)上的各種化學(xué)現(xiàn)象,幫助人們以較具體的概念來了解、分析觀察到的結(jié)果等。因此,利用量化計(jì)算軟件對環(huán)糊精體系進(jìn)行計(jì)算模擬,預(yù)測其性質(zhì),理所當(dāng)然地成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)之一。
　　計(jì)算化學(xué)中常用的軟件

4、有HyperChem、Quanta、MS以及Gaussian等。其中, Gaussian計(jì)算軟件在計(jì)算化學(xué)界中的應(yīng)用非常廣泛,可以做很多方面的性質(zhì)研究,具體包括:熱化學(xué)性質(zhì)研究、分子能量和結(jié)構(gòu)、過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)研究、化學(xué)鍵以及反應(yīng)的能量、反應(yīng)途徑、分子軌道、原子電荷和電勢、偶極矩和多極矩、紅外和拉曼光譜、核磁和極化率等。大量的文獻(xiàn)報(bào)道證明,Gaussian軟件是研究環(huán)糊精體系的熱力學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)最有力的工具之一。
　　因此,本課題

5、在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上,利用Gaussian98軟件包,對多種抗腫瘤藥物分子與環(huán)糊精分子在氣態(tài)以及溶液中的相互作用進(jìn)行研究,計(jì)算得到了反應(yīng)體系的焓變、熵變、吉布斯自由能變等熱效應(yīng)；通過對包合過程的模擬,找出了最穩(wěn)定包合物的幾何構(gòu)型以及包合過程的驅(qū)動力。此外,運(yùn)用等溫滴定量熱方法,還測定了藥物與環(huán)糊精分子相互作用的熱力學(xué)參數(shù)，并與計(jì)算結(jié)果進(jìn)行比較，進(jìn)一步理解了其反應(yīng)的機(jī)理。
　　具體說來，本論文工作包括如下幾個方面:
　　1.β-

6、環(huán)糊精與丹皮酚及其兩種同分異構(gòu)體(4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和2-羥基-5-甲氧基苯乙酮)的相互作用
　　在298.15 K和1 atm下,化學(xué)計(jì)量比都為1:1時(shí),應(yīng)用Gaussian軟件分別計(jì)算了β-環(huán)糊精與丹皮酚(2-羥基-4-甲氧基苯乙酮)及其兩種同分異構(gòu)體(4-羥基-3-甲氧基苯乙酮和2-羥基-5-甲氧基苯乙酮)相互作用的熱效應(yīng),模擬了主-客體分子間的包合過程。計(jì)算結(jié)果表明,包合過程是焓驅(qū)動過程,客體分子從β-環(huán)糊精大口進(jìn)

7、入其空腔所形成的包合物要比從小口進(jìn)入形成的包合物更穩(wěn)定,主客體分子間存在著電荷轉(zhuǎn)移。通過比較丹皮酚及其兩種同分異構(gòu)體與β-環(huán)糊精相互作用的焓效應(yīng)及結(jié)合能的較大差別,我們可以得出結(jié)論:β-環(huán)糊精具有分子識別功能,可以用于區(qū)分丹皮酚和它的兩種同分異構(gòu)體。
　　2.微量熱法和理論計(jì)算方法研究a-,β-,g-環(huán)糊精與布洛芬(異丁基苯丙酸)分子的相互作用
　　在298.15 K和1 atm下,化學(xué)計(jì)量比都為1:1時(shí),分別計(jì)算了a-,β

8、-,g-環(huán)糊精與布洛芬相互作用的熱效應(yīng),模擬了主-客體分子間的包合過程。計(jì)算結(jié)果表明,氣態(tài)條件下,a-,β-, g-環(huán)糊精與布洛芬的包合過程都是焓驅(qū)動過程;但在水溶液中,通過微量熱儀測得的結(jié)果表明a-和β-環(huán)糊精與布洛芬的包合過程是焓驅(qū)動過程,而g-環(huán)糊精與布洛芬是熵驅(qū)動過程。這說明在計(jì)算環(huán)糊精與客體小分子相互作用時(shí),溶劑效應(yīng)是不可忽略的重要因素。此外,布洛芬分子都易于從環(huán)糊精大口進(jìn)入其空腔形成包合物,氫鍵在包合物穩(wěn)定性方面起著非常重要

9、的作用。通過分析包合物的幾何構(gòu)型發(fā)現(xiàn),布洛芬分子的叔丁基和部分苯環(huán)被包結(jié)在環(huán)糊精的疏水性空腔內(nèi),這與1H-NMR分析結(jié)果一致。
　　3.β-環(huán)糊精與5-氟尿嘧啶(5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮)及替加氟(1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮)的相互作用
　　在298.15 K和1 atm下,化學(xué)計(jì)量比為1:1時(shí),計(jì)算了5-氟尿嘧啶及其衍生物-替加氟與β-環(huán)糊精的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)5-氟

10、尿嘧啶與β-環(huán)糊精之間作用很弱,難以形成包合物。微量熱實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明β-環(huán)糊精與5-氟尿嘧啶間的熱效應(yīng)非常弱。通過電荷分析發(fā)現(xiàn):環(huán)糊精疏水性空腔富含電子,而5-氟尿嘧啶上的N原子上的電子密度也非常高,二者間的靜電排斥作用很強(qiáng),故而難以形成包合物。然而,作為5-氟尿嘧啶的衍生物-替加氟,卻能夠與β-環(huán)糊精形成穩(wěn)定的包合物,而且在包合物的結(jié)構(gòu)中,只有替加氟的呋喃環(huán)被包合在環(huán)糊精的空腔內(nèi),嘧啶環(huán)被排出在空腔外,原因仍然是靜電相互作用。

11、　　4.β-環(huán)糊精與反式白藜蘆醇((E)-5-[2-(4-羥基)-乙烯基]-1,3苯二酚)相互作用的理論研究
　　在298.15 K和1 atm下,化學(xué)計(jì)量比為1:1時(shí),計(jì)算了β-環(huán)糊精、甲基修飾β-環(huán)糊精及羥甲基修飾β-環(huán)糊精與白藜蘆醇的相互作用。通過計(jì)算得出:三種環(huán)糊精分子都能和白藜蘆醇分子形成穩(wěn)定的包合物,且修飾后的環(huán)糊精與白藜蘆醇形成的包合物更穩(wěn)定。這表明修飾環(huán)糊精與天然環(huán)糊精相比,包合能力更強(qiáng),在應(yīng)用領(lǐng)域具有更為廣闊的前