膦酸肌醇類衍生物的合成和核酸納米顆粒的構(gòu)建研究.pdf

1、磷酸肌酸類化合物作為第二信使在一系列的生命活動(dòng)中發(fā)揮了重要的生理學(xué)功能。通過(guò)各類磷酸酶的去磷酸化和激酶的磷酸化，磷酸肌醇類化合物具有極為復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)。各種病變因素的產(chǎn)生都會(huì)打破這種代謝的平衡，從而引發(fā)一系列的疾病。大量研究發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤細(xì)胞中由磷酸肌醇參與的PI3K/AKT/mTOR的信號(hào)通路是處于非調(diào)控狀態(tài)的。于是有大量的研究工作以發(fā)現(xiàn)該通路中所包含的各類磷酸酶/激酶的激動(dòng)劑和拮抗劑為目標(biāo)，希望開(kāi)發(fā)出具有較高抗癌活性的藥物先導(dǎo)化合物

2、。
　　 本文的前部分工作正是基于磷酸肌醇骨架的膦酸化修飾而展開(kāi)的，我們采取了保留肌醇氧原子的膦酸化修飾手段，成功得到了15種膦酸肌醇的類似物。然后將其進(jìn)行了對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性篩選，得到了6種抑制活性在30％以上的化合物。同時(shí)與其他修飾類型的衍生物的活性進(jìn)行比較，由此得出的構(gòu)效關(guān)系對(duì)于后續(xù)的抗癌藥物先導(dǎo)化合物的研發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義。
　　 雙鏈核酸由于其具有優(yōu)異的堿基互補(bǔ)配對(duì)的性質(zhì)，從而被大量應(yīng)用于納米材

3、料的構(gòu)建領(lǐng)域。同時(shí)，具有一定納米尺寸的核酸復(fù)合物，也是一種很好的潛在的核酸藥物如siRNA的載體和給藥形式。然而，如何提高核酸的給藥性能一直是核酸藥物研發(fā)中需要重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。大量研究表明，構(gòu)建核酸納米顆?？梢栽谝欢ǔ潭壬咸岣咂浞€(wěn)定性和跨膜能力。
　　 本文的后部分工作正是以構(gòu)建核酸納米顆粒為目標(biāo)進(jìn)行展開(kāi)的。首先我們采用經(jīng)典的巰基邁克爾加成的方式成功構(gòu)建了三種不同長(zhǎng)度的核酸Trimer，并通過(guò)嚴(yán)格的退火操作，自組裝成在原子力顯微