膦酸肌醇類衍生物的合成和核酸納米顆粒的構建研究.pdf

1、磷酸肌酸類化合物作為第二信使在一系列的生命活動中發(fā)揮了重要的生理學功能。通過各類磷酸酶的去磷酸化和激酶的磷酸化，磷酸肌醇類化合物具有極為復雜的代謝網(wǎng)絡。各種病變因素的產生都會打破這種代謝的平衡，從而引發(fā)一系列的疾病。大量研究發(fā)現(xiàn)在許多腫瘤細胞中由磷酸肌醇參與的PI3K/AKT/mTOR的信號通路是處于非調控狀態(tài)的。于是有大量的研究工作以發(fā)現(xiàn)該通路中所包含的各類磷酸酶/激酶的激動劑和拮抗劑為目標，希望開發(fā)出具有較高抗癌活性的藥物先導化合物

2、。
　　 本文的前部分工作正是基于磷酸肌醇骨架的膦酸化修飾而展開的，我們采取了保留肌醇氧原子的膦酸化修飾手段，成功得到了15種膦酸肌醇的類似物。然后將其進行了對非小細胞肺癌細胞的生長抑制活性篩選，得到了6種抑制活性在30％以上的化合物。同時與其他修飾類型的衍生物的活性進行比較，由此得出的構效關系對于后續(xù)的抗癌藥物先導化合物的研發(fā)具有一定的指導意義。
　　 雙鏈核酸由于其具有優(yōu)異的堿基互補配對的性質，從而被大量應用于納米材

3、料的構建領域。同時，具有一定納米尺寸的核酸復合物，也是一種很好的潛在的核酸藥物如siRNA的載體和給藥形式。然而，如何提高核酸的給藥性能一直是核酸藥物研發(fā)中需要重點考慮的問題。大量研究表明，構建核酸納米顆粒可以在一定程度上提高其穩(wěn)定性和跨膜能力。
　　 本文的后部分工作正是以構建核酸納米顆粒為目標進行展開的。首先我們采用經(jīng)典的巰基邁克爾加成的方式成功構建了三種不同長度的核酸Trimer，并通過嚴格的退火操作，自組裝成在原子力顯微