新型雙膦酸衍生物的合成研究.pdf

1、雙膦酸衍生物用途十分廣泛,它不僅可以應(yīng)用于表面活性劑、高分子材料、工業(yè)軟水劑、金屬防腐劑等不同的工業(yè)領(lǐng)域,更在農(nóng)藥、醫(yī)藥等方面有著重要的用途。雙膦酸藥物是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥的藥物。經(jīng)常用來(lái)治療一些骨質(zhì)吸收類疾病,如:骨質(zhì)疏松癥、Paget's癥以及惡性腫瘤引起的高血鈣癥等。雙膦酸藥物的發(fā)展經(jīng)歷了三代,構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果表明:側(cè)鏈含氮雜環(huán)的第三代雙膦酸藥物的藥效(如利噻膦酸)是側(cè)鏈不含氮的第一代雙膦酸(如氯屈瞵酸)的10,00

2、0倍。因此,對(duì)含氮雜環(huán)雙膦酸的合成與研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　 1,2,3-三氮唑類化合物是一類具有廣泛生物活性的氮雜環(huán)化合物。此類化合物具有抗菌、抗HIV等活性,并在治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性錯(cuò)亂及預(yù)防腫瘤等方面有顯著地療效。為了能夠得到一種新型的,高效的,選擇性更好的抗骨質(zhì)疏松癥藥物,本論文利用Click化學(xué),成功的將1,2,3-三氮唑引入到雙膦酸化合物中:并利用此方法通過(guò)三氮唑?qū)⑻烊划a(chǎn)物與雙膦酸化合物連接起來(lái)生成了一系列新型的

3、雙膦酸類衍生物。
　　 本論文首先對(duì)雙膦酸藥物的研究發(fā)展進(jìn)行了綜述。然后根據(jù)藥物分子設(shè)計(jì)的原理,將1,2,3-三氮唑通過(guò)Click化學(xué)方法引入到雙膦酸的合成中,提出了一種全新的合成雙膦酸的的方法,并對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化,具體內(nèi)容如下:
　　 1、以丙二酸二乙酯,溴丙炔與不同的取代苯基疊氮化合物為原料,利用Click化學(xué),合成了一系列含1,2,3-三氮唑的α-OH取代的雙膦酸衍生物,并對(duì)其反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。研究結(jié)果:(1

4、)在合成2.炔丙基丙二酸二乙酯的過(guò)程中,需嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度,滴加速度與反應(yīng)物的摩爾比。(2)在中間體的合成中,以鄰氯苯基疊氮與2-炔丙基丙二酸二乙酯為反應(yīng)模板,進(jìn)行了條件優(yōu)化,得出了最佳的反應(yīng)體系。(3)合成了一系列新型的雙膦酸化合物及20個(gè)新的中間體,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)IR、ESI-MS和NMR的歸屬。
　　 2、利用優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件,以亞乙烯基雙膦酸四乙酯為原料,成功的將其與5,7-二羥基黃酮及香豆素類等具有一定生理活性的天然產(chǎn)物通