依利格魯司特及西咪匹韋重要中間體的合成研究.pdf

1、依利格魯司特由賽諾菲公司和它旗下的健贊公司共同研發(fā)的一種葡萄糖腦甘脂的結(jié)構(gòu)類似物。它可以抑制葡萄糖腦甘脂合成酶的活性，從而降低患者體內(nèi)溶酶體中的葡萄糖腦甘脂含量，改善患者的癥狀。西咪匹韋是由楊森公司研發(fā)的一種NS3/4A蛋白酶抑制劑類的抗丙型肝炎病毒藥物，其作用機(jī)理是通過抑制NS3/4A蛋白酶的活性來干擾HCV病毒在肝臟細(xì)胞中的復(fù)制，從而達(dá)到治療目的。
　　本課題的研究工作主要包括對(duì)依利格魯司特原有合成工藝的優(yōu)化、新合成路線的設(shè)計(jì)

2、以及西咪匹韋重要中間體的合成工藝優(yōu)化三部分。
　　在依利格魯司特的工藝優(yōu)化方面，我們完成了以下工作:1.在原有路線中間體的合成過程中，我們優(yōu)化了反應(yīng)條件，改善了后處理方法，提高了部分步驟的收率;2.確定了在中間體5的合成過程中所生成雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并找到了合適的重結(jié)晶條件將其除去;3.經(jīng)過酰胺的合成、幾步合環(huán)、胺解、水解、羰基的還原、氫化、對(duì)接等反應(yīng)成功的得到了我們的目標(biāo)產(chǎn)物依利格魯司特，并經(jīng)過了1HNMR和質(zhì)譜的檢驗(yàn)確認(rèn)。優(yōu)化后的整

3、個(gè)合成過程，不使用柱層析分離的方式進(jìn)行純化，提高了反應(yīng)的收率，降低了成本，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　在新合成路線的設(shè)計(jì)方面，我們根據(jù)逆合成分析，設(shè)計(jì)了新的合成路線，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)探索和路線的改進(jìn)，通過酰胺的生成、Wittig反應(yīng)、碳碳雙鍵的鹵羥化、疊氮取代、氫化鋁鋰還原等步驟最終得到中間體7的一條全新的合成路線。與原路線相比，該方法路線簡(jiǎn)潔、原料價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，為依利格魯司特的合成研究提供了新的思路和借鑒。