阿利克侖中間體的合成研究.pdf

1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)對調(diào)節(jié)血壓和體液平衡具有重要的生理學(xué)作用，阿利克侖(Aliskiren)能夠有效地作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的起始步驟，具有很強(qiáng)的腎素抑制作用，是迄今唯一一種批準(zhǔn)上市的腎素抑制劑，用于單獨或與其他高血壓藥物聯(lián)用治療高血壓，具有很好的市場前景和研究價值。
　　本文綜述了阿利克侖的研發(fā)過程及其藥理學(xué)、藥代動力學(xué)、藥物相互作用、安全性和耐受性等方面的研究進(jìn)展，列舉了阿利克侖的若干合成方法，并從中選擇了重要的中間體(R

2、)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-芐基]-3-甲基-1-氯丁烷作為目標(biāo)化合物，針對目標(biāo)化合物進(jìn)行合成路線的綜述，最終分別通過手性輔助試劑誘導(dǎo)不對稱合成及化學(xué)拆分合成兩條路線制備目標(biāo)化合物。
　　本文首先以D-苯丙氨酸為原料，在NaH存在的條件下，通過簡單的實驗操作和后處理方法優(yōu)化了Evans手性輔助試劑--(R)-3-(3-甲基丁?；?-4-芐基-2-惡唑烷酮的制備方法；隨后使用該手性輔助試劑誘導(dǎo)目標(biāo)產(chǎn)物的不對稱合成

3、，依次經(jīng)過醚化、還原、溴代、低溫反應(yīng)、水解、還原、氯代等7步反應(yīng)制備了目標(biāo)化合物，確定了各步反應(yīng)的優(yōu)化條件，總產(chǎn)率(59.6％)相比文獻(xiàn)有較大提高，光學(xué)純度>99％；另外，本文通過對各步中間體重結(jié)晶條件的摸索，確定了重結(jié)晶條件，避免了大量柱層析操作，改進(jìn)后的路線具有一定的工藝研究價值。
　　其次，本文設(shè)計了以二取代丙二酸二乙酯為重要中間體的化學(xué)拆分路線，以廉價丙酮和丙二酸二乙酯為起始原料制備異丙基丙二酸二乙酯，研究了溶劑和堿對異丙