頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯生產(chǎn)工藝優(yōu)化.pdf

1、頭孢他啶是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一，具有殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，是目前市場上最新的且銷售量較大頭孢類藥物之一。其上游產(chǎn)品——去甲氨噻肟乙酸乙酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性硫酯限制了頭孢他啶藥物的發(fā)展,由于市場競爭的加劇，生產(chǎn)成本是該藥發(fā)展的瓶頸。去甲氨噻肟乙酸乙酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸、頭孢他啶活性硫酯不僅是合成頭孢他啶藥物的中間原料，而且也屬第四代抗生素中間體，國外己廣泛應(yīng)用，其應(yīng)用前景將更為廣闊。本論

2、文主要對(duì)合成頭孢他啶的中間體的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了研究和改進(jìn)，包括三部分內(nèi)容：
　　第一部分是關(guān)于頭孢他啶中間體去甲氨噻肟乙酸乙酯工藝改進(jìn)。以乙酰乙酸乙酯為起始原料，在酸性條件下和亞硝酸鈉反應(yīng)生成肟化物，考察了不同配比及肟化反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率和異構(gòu)反應(yīng)的影響，再經(jīng)α-溴代后與硫脲環(huán)合生成去甲氨噻肟乙酸乙酯。通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)確定了經(jīng)濟(jì)的合成條件。并已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，收率達(dá)到了59％。
　　第二部分是關(guān)于頭孢他啶中間體頭孢他啶側(cè)鏈酸的工藝

3、改進(jìn)。去甲氨噻肟乙酸乙酯與α-溴代異丁酸叔丁酯反應(yīng)，得到醚化產(chǎn)物頭孢他啶側(cè)鏈酸酯，醚化物在堿性條件下選擇水解，得到了頭孢他啶側(cè)鏈酸。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件；提高了產(chǎn)率。產(chǎn)品收率超過所查國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道值。
　　第三部分是關(guān)于頭孢他啶活性硫酯的工藝改進(jìn)。在亞磷酸三乙酯的存在下，頭孢他啶側(cè)鏈酸與二硫代二苯并噻唑(DM)在堿性條件下縮合，制得頭孢他啶重要中間體——頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。反應(yīng)中選用亞磷酸三乙酯代替昂貴的三苯基磷，經(jīng)對(duì)比實(shí)驗(yàn)