頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性酯的合成研究.pdf

1、頭孢他啶是很重要的第三代半合成頭孢類抗生素之一，它的上游產(chǎn)品—頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性酯不僅是生產(chǎn)頭孢他啶藥物的重要中間體，而且是生產(chǎn)第四代頭孢類抗生素的中間體，其應(yīng)用前景廣闊。本文對頭孢他啶側(cè)鏈酸及其活性酯的工藝進(jìn)行了研究，主要對醚化反應(yīng)、水解反應(yīng)、酯化反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化。
　　以去甲酯為原料，與α-溴代異丁酸叔丁酯在堿性條件下反應(yīng)，合成了醚化物?？疾炝藟A種類、碳酸鉀的用量、水、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，

2、得出較佳的反應(yīng)條件為：以碳酸鉀為反應(yīng)縛酸劑，DMF為溶劑，n(水):n(K2CO3):n(去甲酯)=1.2:2.46:1，60℃反應(yīng)1h，40-45℃反應(yīng)6h，此時得到的醚化物的收率為93.34％。
　　以醚化物為原料，在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)得到頭孢他啶側(cè)鏈酸?？疾炝藟A種類、堿濃度、甲醇與水的比例、甲醇剩余量、酸種類、不同pH、溫度等對水解反應(yīng)的影響，得到較佳反應(yīng)條件：以甲醇和水作為混合溶劑，n(NaOH):n(醚化物)=1.3

3、:1，甲醇用量占甲醇和水總質(zhì)量的64%；水解完畢，用鹽酸調(diào)pH值至7~8；減壓回收甲醇，回收量約加入甲醇的85%，在20~25℃用鹽酸或磷酸調(diào)pH至2.5~3。在此條件下，他啶酸的收率為80.03%。
　　以他啶酸為原料，在有機(jī)堿催化下，與亞磷酸三乙酯、DM反應(yīng)得到活性酯。考察了溶劑種類、原料及產(chǎn)品穩(wěn)定性、催化劑的種類、加料方式、亞磷酸三乙酯滴加時間、溶劑中水的含量及堿量對反應(yīng)的影響，得到較佳反應(yīng)條件：以苯-乙腈為溶劑，三乙胺、吡