褪黑激素受體激動(dòng)劑雷美替胺的合成工藝研究.pdf

1、雷美替胺(Ramelteon，Rozerem)是一種選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑，能模擬由松果體分泌的褪黑激素的生理作用，有助于調(diào)節(jié)睡眠周期，改善睡眠質(zhì)量，是首個(gè)不作為特殊管制的非成癮性失眠癥治療藥物。該藥物由日本Takeda公司開發(fā)，于2005年FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。
　　在系統(tǒng)分析現(xiàn)有雷美替胺合成路線的基礎(chǔ)上，本論文對(duì)雷美替胺的合成工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究與優(yōu)化。采用以2，3-二氫苯并呋喃為原料，經(jīng)過Vilsmeier-Haack反應(yīng)、H

2、orner-Emmons縮合、氫化還原、溴代、水解、環(huán)合、脫溴等一系列反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，再經(jīng)Horner-Emmons縮合、催化氫化得到（±）-2-（1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，經(jīng)手性拆分得到S-異構(gòu)體后與丙酰氯縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，共計(jì)十一步，總收率為12.2％，較文獻(xiàn)收率提高7.2％。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)IR、1H-NMR、13C-NMR和MS確證結(jié)