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1、目的:
T7肽(序列為HAIYPRH)是運(yùn)用噬菌體展示技術(shù)篩選而來(lái)具有特異性靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的多肽,對(duì)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞肝癌等高表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的腫瘤具有特異性靶向作用,目前僅見(jiàn)其用于細(xì)胞親和性實(shí)驗(yàn)及靶向載藥研究,尚未見(jiàn)到有關(guān)對(duì)其進(jìn)行放射性標(biāo)記的研究。本文根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),在T7肽的氨基端修飾疊氮基,選用三甘醇作為18F標(biāo)記中間體的起始反應(yīng)物,運(yùn)用點(diǎn)擊化學(xué)的方法,在“一鍋兩步”的反應(yīng)中合成18F標(biāo)記的T7多肽,制備新型的腫瘤顯像
2、探針,并進(jìn)行初步的生物學(xué)評(píng)價(jià),為將來(lái)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的腫瘤特異性正電子放射性核素標(biāo)記的分子探針奠定基礎(chǔ)。
方法:
多肽探針的合成制備主要分為非放射性合成和放射性實(shí)驗(yàn)兩大部分。在非放射性合成中,以三甘醇為原料,使用常規(guī)的有機(jī)化學(xué)方式逐步合成含炔甲苯磺酸鹽(TsOTEGay),并經(jīng)過(guò)核磁氫譜鑒定結(jié)構(gòu)。在放射性實(shí)驗(yàn)中,加速器產(chǎn)生的18F陰離子在K222/K2CO3乙腈溶液與標(biāo)記前體TsOTEGay發(fā)生親核取代反應(yīng)合成標(biāo)記中間體
3、18F-TEGay。不經(jīng)過(guò)純化處理,把修飾有疊氮基的T7肽和點(diǎn)擊反應(yīng)催化體系(CuSO4·5H2O、ASC及THPTA)混合后,通過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)生成靶向腫瘤正電子探針18F-TEG-T7。同時(shí)合成標(biāo)準(zhǔn)品19F-TEG-T7并進(jìn)行質(zhì)譜分析。對(duì)放射性探針18F-TEG-T7經(jīng)過(guò)Radio-HPLC進(jìn)行表征并與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比確認(rèn),進(jìn)一步分離純化。通過(guò)酯水分配系數(shù)實(shí)驗(yàn),了解探針的物理性質(zhì)。將探針經(jīng)鼠尾靜脈注射入小鼠體內(nèi),以觀察其體內(nèi)的分布情況。
4、 結(jié)果:
標(biāo)準(zhǔn)品19F-TEG-T7的質(zhì)譜分析分子量與理論值相符合。18F-TEG-T7采用兩步法成果合成,整個(gè)標(biāo)記流程用時(shí)約120 min。Radio-HPLC結(jié)果示第一步親核取代反應(yīng)得到標(biāo)記中間體18F-TEGay的放化產(chǎn)率約78%±7.43%,第二步點(diǎn)擊反應(yīng)得到18F-TEG-T7的放化產(chǎn)率約為28.26±7.43%(衰減校正后),兩步總放化產(chǎn)率為24.56%±15.59%(n=3)。18F-TEG-T7的脂水分配系數(shù)
5、為-0.51±0.01,正常小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)顯示18F-TEG-T7在正常小鼠體內(nèi)腎臟的攝取最高,為4.09±0.86%ID/g,多肽探針主要通過(guò)腎臟代謝。
結(jié)論:
通過(guò)“一鍋兩步”點(diǎn)擊化學(xué),成功制備出18F-TEG-T7新型多肽類(lèi)分子探針,精簡(jiǎn)了標(biāo)記流程,減少了標(biāo)記時(shí)間,并提高了探針的放化產(chǎn)率。18F-TEG-T7的正常小鼠體內(nèi)分布顯示分子探針主要通過(guò)腎臟代謝。本研究結(jié)果有望用于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的多肽類(lèi)正電子分子探針。
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