維生素B6化合物的設計、合成與鑒定.pdf

1、許多藥物在臨床應用中療效令人滿意,但同時其自身的不良反應也不容忽視。如非甾體類抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),是具有強效的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用,臨床應用十分廣泛,僅次于抗感染藥物的第二大類藥[1]。盡管其療效很好,但是胃腸道嚴重的不良反應,乃至出血的可能,增大了其應用中潛在的危險性,進而限制了該藥的應用范圍。因此,消除或降低胃腸道不良反應的發(fā)生,已經(jīng)成為近年來國內(nèi)

2、外開發(fā)新型非甾體類抗炎藥的一個基本出發(fā)點,這促使人們把目光集中到了對該類藥物的結(jié)構(gòu)改造上,合成其前體藥物就是一個常用的方法[2]和研究的熱點。
　　 所謂的前體藥物,它的定義是如果藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物,在體外沒有或很少有活性,但在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時,則稱原來的藥物為母體藥物(parentdrug),修飾后得到的化合物為前體藥物,簡稱前藥(prodrug)[3]。
　　

3、前藥設計主要是基于如下考慮:增加藥物代謝的穩(wěn)定性,消除或降低藥物的副作用、毒性以及不適氣味,改變?nèi)芙舛纫愿玫剡m應劑型的需要,提高藥物的生物利用度,強化藥物作用的靶向性和藥物作用的選擇性,以便更充分地發(fā)揮母體藥物的固有療效,達到治病救人的目的等。
　　 前藥設計對新藥的研究、生產(chǎn)和應用都具有十分重要的意義,并且一直是藥學領域的熱點課題。由于其具備投資少、周期短、風險小和成功率高的特點,因此,是新藥開發(fā)中常用的方法之一,也特別適合

4、我國的國情。
　　 前藥制備通常使用的方法是將某些具有生物活性功能的藥物和具有酸堿結(jié)構(gòu)(包括lewis酸堿)的藥物,在一定條件下經(jīng)過化學反應成鹽、成酯或成酰胺等,特別是利用維生素B6和其他藥物合成新的化合物的方法來開發(fā)新藥,近年來深受人們的重視。
　　 有文獻報道[4,5],利用維生素B6的結(jié)構(gòu)基礎,改造和合成新的化合物,已被證實是一個有效的發(fā)展具有生物活性和功能分子的方法,并已開發(fā)出諸如解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕藥[6]

5、,抗癌藥[4],治療心血管及相關疾病藥[7],防治高脂血癥和動脈粥樣硬化藥[8]等多種維生素B6化合物藥品。
　　 由于利用維生素B6對其它藥物進行結(jié)構(gòu)修飾合成新的化合物時,大多數(shù)情況下,可以根據(jù)需要,有針對性把新化合物設計成對非作用目標部位穩(wěn)定、在某些特定靶組織或細胞中定位釋放出母體藥物、改變給藥方式或途徑的前藥,以達到增加藥物代謝穩(wěn)定性、延長作用時間、提高藥物作用的選擇性及療效等目的。這樣,藥物相關的不良反應,如有些藥物對胃

6、腸道的刺激和組織損害作用等,也會因此明顯減少或消失,進而增加了母體藥物治療疾病的適宜人群。
　　 本課題研究就是要利用維生素B6所具有的特殊結(jié)構(gòu),即吡啶環(huán)上的堿性氮原子與某些藥物含有的酸性基團進行成鹽反應,合成新的維生素B6鹽類化合物,制備成前藥,設想通過酶的作用或化學環(huán)境差異使其在特定靶點部位分解,釋放出母體藥物,以更好地發(fā)揮這些母體藥物的優(yōu)勢,并把用維生素B6與其他藥物合成新的化合物設計前藥的工作向前推進一步,為新藥的設計與

7、開發(fā)做一些有益的嘗試。
　　 目的:設計、合成維生素B6鹽類化合物,探索并優(yōu)化用維生素B6與其它藥物進行成鹽反應,制備前體藥物所需的藥物合成方法。
　　 方法:根據(jù)維生素B6的結(jié)構(gòu)特點,利用其吡啶環(huán)上的氮原子分別與阿魏酸、阿司匹林、對氯苯氧異丁酸、吲哚美辛、煙酸、?；撬岷桶腚装彼峤Y(jié)構(gòu)中的酸性基團在一定的條件下,發(fā)生化學反應,合成新的維生素B6鹽類化合物,即在不改變這些藥物基本結(jié)構(gòu)的情況下,用維生素B6對這些藥物進行結(jié)構(gòu)修

8、飾。
　　 研究中共設計了7個目標化合物,通過查閱文獻和實驗的方法確定其各自的合成路線,以及發(fā)生反應的最佳條件如溶劑選擇、溫度高低、時程長短等。
　　 根據(jù)確定的合成路線及優(yōu)化的反應條件對所設計的7個目標化合物進行合成。
　　 結(jié)果:實驗合成了7個目標化合物,這些所合成的化合物在提純后經(jīng)過熔點測定、元素分析、質(zhì)譜鑒定等方式確定了各自都是一種新物質(zhì),并進一步確定了新物質(zhì)的結(jié)構(gòu),為下一步開展藥理實驗提供了物質(zhì)基礎,也

9、驗證了所設計的合成路線是合理的。
　　 結(jié)論:依據(jù)前藥原理,利用維生素B6吡啶環(huán)上的氮原子與某些藥物含有的酸性基團進行成鹽反應合成新的維生素B6鹽類化合物,在方法上是可行的。
　　 本課題所采用的藥物合成方法,原料來源充足,操作過程簡便,產(chǎn)物后續(xù)處理容易。
　　 建立了一套新的維生素B6與其它藥物成鹽反應安全、經(jīng)濟、可靠的實驗基礎,為以后這方面的研究和工業(yè)化應用提供了借鑒。
　　 同時,充分地說明了維生素