磷酸鈣與聚合物復(fù)合組裝納米藥物載體及性能研究.pdf

1、隨著納米技術(shù)不斷地發(fā)展，納米材料以其獨特的物理化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，納米藥物載體是其重要的組成部分。納米藥物載體能夠?qū)⑺幬锔咝У剡f送到病變組織和細(xì)胞中，提高藥物的治療效果，降低藥物的毒副作用。磷酸鈣作為人體骨頭和牙齒的主要成分，具有優(yōu)異的生物相容性，非常適合作為納米藥物載體系統(tǒng)。磷酸鈣納米顆粒具有pH敏感，可以在弱酸的條件下快速溶解，釋放出藥物，避免藥物在遞送過程中被釋放。然而，純的磷酸鈣納米顆粒非常不穩(wěn)定，很容易發(fā)

2、生團(tuán)聚，容易堵塞血管，不利于細(xì)胞攝取，阻礙了其在體內(nèi)的應(yīng)用。因此，對磷酸鈣納米顆粒進(jìn)行修飾，提高其穩(wěn)定性是必不可少的。本論文中，設(shè)計并構(gòu)建了一系列不同材料修飾的磷酸鈣納米顆粒，其具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，可以負(fù)載基因和化療藥物。
　　以磷脂和聚乙二醇為原料合成了聚乙二醇-磷脂（mPEG-PE）兩親性聚合物，以其為模板通過生物礦化的方法制備了磷酸鈣與mPEG-PE復(fù)合納米顆粒，并用其負(fù)載小干擾RNA(siRNA)。其復(fù)合納米粒為粒徑在30-

3、50nm左右球形結(jié)構(gòu)，顆粒沒有明顯的團(tuán)聚現(xiàn)象。該納米粒負(fù)載siRNA的包封率在80％以上，而且可以保護(hù)siRNA避免被血清中RNA水解酶降解。此外，還可以將siRNA高效地遞送到細(xì)胞質(zhì)中，逃離溶酶體，避免被溶酶體中的酶水解。該納米粒還具有著優(yōu)異的生物相容性，具有低的細(xì)胞毒性，在1000μg/mL以下的濃度幾乎發(fā)生很少溶血現(xiàn)象，溶血率僅為12%。將其注射到小鼠體內(nèi)，不會引起明顯的炎癥反應(yīng)，不影響其血生化和血常規(guī)指標(biāo)，具有優(yōu)異的生物相容性。

4、
　　為了進(jìn)一步提高磷酸鈣納米粒的穩(wěn)定性，本文進(jìn)一步地嘗試了反相微乳液的方法來制備聚乙二醇與聚乳酸共聚物包覆磷酸鈣納米顆粒，其顆粒分散均勻，粒徑在100nm左右，Zeta電位為-8.2mV，負(fù)載siRNA的包封率為50%，具有高度的穩(wěn)定性。該納米?？梢愿咝У貙iRNA遞送到腫瘤細(xì)胞中，可以從內(nèi)涵體中逃逸釋放到細(xì)胞質(zhì)中。此外，該納米粒具有較低的細(xì)胞毒性，48h濃度為2000μg/mL時，細(xì)胞的存活率在80%以上。將納米粒注射到體內(nèi)

5、之后，根據(jù)體內(nèi)熒光分布，可以發(fā)現(xiàn)納米?？梢詫iRNA遞送到腫瘤組織中。
　　為了簡化制備方法，本文進(jìn)一步用脂質(zhì)體包覆磷酸鈣制備負(fù)載阿霉素的的納米粒。
　　傳統(tǒng)的化療方法作為治療癌癥必不可少的方法之一，而其治療效率卻受制于腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，極大地降低了化療藥物的治療效果。納米?？梢钥朔[瘤細(xì)胞的多藥耐藥將藥物遞送到細(xì)胞中。采用了磷脂為表面活性劑，通過超聲乳化的方法制備脂質(zhì)體包覆磷酸鈣納米顆粒，大小在100nm左右，可以高度