苯并噻嗪-4-酮-3-（繞丹寧不飽和酮）酰胺的合成與生物活性.pdf

1、癌癥和炎癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見疾病，現(xiàn)有臨床治療藥物因存在選擇性差、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥等缺陷而導(dǎo)致其指數(shù)低，全球每年死于癌癥的人數(shù)高達(dá)數(shù)百萬，同時(shí)許多人也飽受炎癥疾病的折磨。因此，研究高效低毒的抗癌、抗炎藥物尤為重要。一方面，查爾酮是一類以不飽和酮為結(jié)構(gòu)特征的天然有效成分，因具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗寄生蟲等廣泛的生物活性而在其結(jié)構(gòu)修飾及新查爾酮分子構(gòu)建中備受關(guān)注。另一方面，昔康類藥物是以苯并噻嗪酰胺為結(jié)構(gòu)特征的非甾體

2、抗炎藥，其作用靶標(biāo)為COX酶，通過抑制花生四烯酸的合成發(fā)揮抗炎作用。另外，作為噻唑烷酮的五元雜環(huán)繞丹寧已成為優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)而被廣泛用于新藥分子化學(xué)骨架的構(gòu)建。
　　本文把苯并噻嗪酰胺和繞丹寧不飽和酮兩個(gè)優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架進(jìn)行拼合，進(jìn)而構(gòu)建成苯并噻嗪(繞丹寧不飽和酮)酰胺類目標(biāo)化合物，以期實(shí)現(xiàn)藥效團(tuán)活性的疊加，從而發(fā)現(xiàn)具有抗炎或(和)抗癌活性的先導(dǎo)化合物，為進(jìn)一步的研究提供指導(dǎo)。以吡羅昔康前體酯為原料，經(jīng)肼解得到苯并噻嗪-4-酮-3-酰肼-

3、1,1-二氧化物，與二硫化碳縮合得相應(yīng)的二硫代甲酸銨鹽，接著與氯乙酸鈉縮環(huán)合制得關(guān)鍵中間體苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧)酰胺-1,1-二氧化物。繞丹寧環(huán)與芳香醛發(fā)生 Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)，進(jìn)而合成出一系列苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過MS、1H-NMR、IR光譜數(shù)據(jù)確證。用 MTT實(shí)驗(yàn)方法評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌 SMMC-7721細(xì)胞株和人乳腺癌MCF

4、-7細(xì)胞株的體外增殖抑制活性；同時(shí)用試劑盒方法測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)環(huán)氧合酶-2的酶抑制活性。藥理結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)SMMC-7721和MCF-7細(xì)胞株均有較好的抑制活性，且對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的體外增殖的抑制率均高于人肝癌 SMMC-7721細(xì)胞株。在10μmol/L濃度下，化合物 P13對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞和化合物P5對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的抑制率分別為37.50％和58.4%，優(yōu)于或相當(dāng)于對(duì)照吡羅昔康的活性。同時(shí)，

5、目標(biāo)化合物對(duì) COX-2也顯示出較好的抑制活性，其中化合物P5對(duì)COX-2抑制率為58.0%，是對(duì)照吡羅昔康的2倍。合成了18個(gè)新的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標(biāo)化合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。初步的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明，目標(biāo)化合物對(duì)SMMC-7721和MCF-7癌細(xì)胞株及COX-2酶顯示出一定抑制活性，其活性與對(duì)照吡羅昔康相當(dāng)。基于此，以苯并噻嗪和繞丹寧不飽和酮為優(yōu)勢(shì)骨架構(gòu)建的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧