1β-甲基碳青霉烯類抗生素中間體氮雜雙環(huán)磷酸酯合成方法的研究.pdf

1、碳青霉烯類抗生素是目前抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強，屬于非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素。其中新型的1β-甲基碳青霉烯類抗生素在體內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。其分子結(jié)構(gòu)包含了一個青霉素和頭孢菌素融合而形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即把青霉素骨架中硫原子換成碳原子，并引入了雙鍵。特別是1β-甲基的引入，使得這類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽-Ⅰ(DPH-Ⅰ)穩(wěn)定，不需要與脫氫肽酶抑制劑聯(lián)合使用。1β-甲基碳青霉烯類抗生素是

2、目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的應(yīng)用。因此，研究1β-甲基碳青霉烯的母核的合成方法具有重要意義。
　　本論文通過對多條合成路線的研究分析，經(jīng)過反應(yīng)條件優(yōu)化，找到了一條收率較高，立體選擇性好，操作簡便的合成路線。以4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮為原料，經(jīng)過7步反應(yīng)，合成了目標化合物氮雜雙環(huán)磷酸酯。此外，對實驗結(jié)果進行了分析和討論，探討了反應(yīng)機理。對所合成的化合物，進行了結(jié)構(gòu)確認和含量測定，為今后碳青霉烯

3、類抗生素的合成及新藥設(shè)計提供了依據(jù)。
　　目的：
　　1建立以4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮為起始原料合成氮雜雙環(huán)磷酸酯的方法。
　　2建立氮雜雙環(huán)磷酸酯含量測定方法。確認氮雜雙環(huán)磷酸酯的化學結(jié)構(gòu)。
　　方法：將(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅱ)與3-(2-溴代-1-氧代丙基)-螺[2H-1，3-苯并嗪-2，1’-環(huán)己烷]-4(3H)-酮(Ⅲ)在鋅粉存在條件下發(fā)

4、生Reformatsky反應(yīng)，得化合物3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-酮基氮雜環(huán)丁-4-基]丙基}-螺[2H-1，3-苯并嗪-2，1’-環(huán)己烷]-4(3H)-酮(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)在雙氧水和氫氧化鋰條件下進行水解得到化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)與羰基二咪唑和丙二酸單對硝基芐

5、酯以及鎂鹽縮合，得到化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-對硝基芐氧羰基-2-酮基丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)經(jīng)脫保護基和重氮化反應(yīng)，得化合物(3S，4R)-4-[(1R)-1-羥乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-對硝基芐氧羰基-2-氧代丙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(Ⅶ)，化合物(Ⅶ)在催化劑作用下環(huán)合得到1β-甲基雙環(huán)酮酯(Ⅷ)，再經(jīng)磷酰酯化得到白色粉末狀固體

6、氮雜雙環(huán)磷酸酯(Ⅰ)。
　　結(jié)果：
　　1成功得到了氮雜雙環(huán)磷酸酯，經(jīng)核磁共振氫譜、質(zhì)譜分析，符合其結(jié)構(gòu)特征，初步確認了結(jié)構(gòu)。
　　2對專利文獻方法進行了改進，提高了收率，降低了成本；氮雜雙環(huán)磷酸酯的總收率87.0％，純度>99％(HPLC)，熔點：126-130℃，比旋度：[α]D20=+45°-+55°，與文獻報道相符。
　　結(jié)論：本研究改進了專利方法，成功合成了氮雜雙環(huán)磷酸酯，縮短了反應(yīng)周期，降低了成本，提