頭孢菌素類抗生素中間體AE-活性酯的合成與密度泛函理論研究.pdf

1、本文研究了頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體 AE-活性酯的合成工藝，通過實驗確定了最優(yōu)反應(yīng)條件，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率；通過量子化學(xué)計算對AE-活性酯進(jìn)行密度泛函理論研究，確定其平衡幾何構(gòu)型，分析電荷分布、前沿軌道成分、振動頻率等，為頭孢菌素類抗生素的定量構(gòu)效關(guān)系等相關(guān)理論研究提供有價值的參考。 1.本文針對AE-活性酯合成工藝的兩種方法-亞磷酸三乙酯合成法和三苯基磷回收法，通過正交設(shè)計優(yōu)化確定了最佳反應(yīng)條件，結(jié)果如下： 1)亞

2、磷酸三乙酯合成法： 以亞磷酸三乙酯、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚為原料，用二氯甲烷和乙腈的混合溶劑為反應(yīng)的溶媒體系，用吡啶和三乙胺為催化劑合成AE活性酯。實驗表明：溫度和催化劑是影響反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的的主要因素，還有原料的配比、加料順序、混合溶劑的體積比、反應(yīng)時間等也是重要影響因素。通過正交優(yōu)化確定的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度5～10℃，二氯甲烷與乙腈的體積比為1:2，反應(yīng)時間2h，氨噻肟酸與二苯并噻唑硫醚的摩爾比為1:1.4。產(chǎn)品

3、收率可達(dá)90.8％，純度≥98.5％(LC)。 2)三苯基磷回收法： 以三苯基磷、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚為原料制備AE-活性酯，是經(jīng)典的傳統(tǒng)合成方法，采用文獻(xiàn)報道合成條件，收率可達(dá)88％。本法由于三苯基磷價格昂貴，故成本較高，但是如果能夠?qū)⒃匣厥諏⒋蟠蠼档统杀?。本文主要工作是在制備產(chǎn)品后的殘液中加入雙三氯甲基碳酸酯(三光氣)，以三乙胺為引發(fā)劑，經(jīng)兩步反應(yīng)回收三苯基磷和二苯并噻唑硫醚，達(dá)到原料回收重復(fù)利用的目的。通過實

4、驗，確定的最佳回收反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時間4 h，三光氣加入量8.9g(與理論用量摩爾比為1.5:1)，三乙胺用量2mL(與三光氣用量成正比)。二苯并噻唑硫醚收率可達(dá)64.2％，三苯基磷收率可達(dá)63.1％。純度均大于98％(LC)，可以作為合成AE-話性酯的原料，達(dá)到循環(huán)利用、降低成本的目的。 通過平行實驗驗證了所確定實驗條件的可靠性，并對所合成產(chǎn)品進(jìn)行了純度測試液相色譜分析(HPLC)、紅外吸收光譜分析(IR)、質(zhì)

5、譜分析(MS)和核磁共振氫譜分析(1H-NMR)。探討了反應(yīng)機理：氨噻肟酸在三乙胺作用下脫去羧酸的氫得羧酸根氧負(fù)離子，此氧負(fù)離子進(jìn)攻亞磷酸三乙酯的磷原子空軌道，成氧磷單鍵，二苯并噻唑硫醚中的硫原子的孤對電子進(jìn)攻羰基碳正離子成過渡態(tài)，氧負(fù)離子重新成羰基，由于比較容易形成磷氧雙鍵，使碳氧鍵斷裂，最終脫去磷酸三乙酯得目標(biāo)產(chǎn)物AE-活性酯。 2.借助Cyamsian 03計算軟件，采用密度泛函理論(DFT)B3LYP方法，選取6-31g

6、、6-31g（d,p)兩種不同基組，對所合成頭孢菌素中間體AE-活性酯進(jìn)行了量子化學(xué)計算和密度泛函理論研究。通過40步全優(yōu)化計算確定了化合物的穩(wěn)定平衡幾何構(gòu)型，并在優(yōu)化構(gòu)型基礎(chǔ)匕進(jìn)行了頻率計算，對比兩種不同基組，結(jié)合相關(guān)實驗數(shù)據(jù)分析了NBO電荷分布和轉(zhuǎn)移、前沿分子軌道成分、自然鍵軌道、紅外光譜等，聯(lián)系藥物合成反應(yīng)和藥效作用機理探討了分子結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。 AE-活性酯由氨噻肟酸(AT)和二苯并噻唑硫醚(DM)經(jīng)硫酯化反應(yīng)縮合而成

7、，所得穩(wěn)定幾何構(gòu)型為AT分子片平面與M(2-苯并噻唑硫醇)分子片平面的垂直交接，交接處是通過AT羧基上的C與M硫醇基上的S縮合成酯基相連。 零點能校正分子總能量為-5.619×104 eV，有較好的穩(wěn)定性。前沿分子軌道分析顯示分子的主要活性部位集中在AT分子片，尤其是與其他生物分子作用時易發(fā)生反應(yīng)。高，與對照比較產(chǎn)品的實驗測試紅外光譜譜圖與計算模擬紅外光譜譜圖，特征吸收峰數(shù)據(jù)-致，相似性較好，說明通過計算模擬研究化合物分子的振動