吡唑酮的甲基化工藝研究.pdf

1、甲基化反應(yīng)是有機(jī)合成領(lǐng)域中常用的反應(yīng)步驟，許多重要的化工及醫(yī)藥中間體的合成都需要經(jīng)過(guò)甲基化反應(yīng)。最常見(jiàn)的有二甲基亞砜、咖啡因、可待因、香草醛、氨基比林、甲氧芐氨嘧啶以及農(nóng)藥乙酰甲胺磷等。在安乃近的合成過(guò)程中，中間體安替比林便是由吡唑酮甲基化后制得的，而4-酰胺基安替比林是由氨基安替比林先經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)后再進(jìn)行甲基化反應(yīng)而得。近年來(lái)，常用甲基化試劑硫酸二甲酯的高毒性越來(lái)越多的引起人們的重視，因此，選擇合適的替代品或設(shè)法減少其用量對(duì)人身安全及

2、環(huán)境保護(hù)具有重要的意義。
　　本文主要以吡唑酮為原料分別用硫酸二甲酯、磷酸三甲酯及碳酸二甲酯進(jìn)行了一系列N-甲基化的實(shí)驗(yàn)。探索了碳酸二甲酯以及磷酸三甲酯這些低毒的甲基化試劑替代硫酸二甲酯的可行性。本文通過(guò)對(duì)硫酸二甲酯甲化吡唑酮的動(dòng)力學(xué)研究，測(cè)定了各個(gè)因素（主要是溫度、原料配比、反應(yīng)時(shí)間）對(duì)反應(yīng)速率的影響，確定了反應(yīng)速率與這些因素的關(guān)系。
　　本文嘗試了用碳酸二甲酯及磷酸三甲酯作甲基化試劑，探究反應(yīng)的可行性。其中，碳酸二甲酯作

3、甲基化劑，在本文的幾個(gè)條件下，N-甲基化產(chǎn)物（安替比林）的產(chǎn)率很低，不能滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)的要求;與硫酸二甲酯相比，磷酸三甲酯作甲基化劑時(shí)目的產(chǎn)物安替比林收率偏低，且反應(yīng)后處理更難，堿處理所需氫氧化鈉量遠(yuǎn)遠(yuǎn)增多，產(chǎn)生更多的廢鹽。因此，也不能替代硫酸二甲酯甲化吡唑酮。
　　硫酸二甲酯的兩個(gè)甲基都能參與甲基化反應(yīng)，但兩個(gè)甲基貢獻(xiàn)的難易及程度不同，第一個(gè)甲基的反應(yīng)速率相當(dāng)快。實(shí)際生產(chǎn)中的N-甲基化反應(yīng)，幾乎都只利用一個(gè)甲基，但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，