鹽酸納曲酮及甲基納曲酮合成工藝研究.pdf

1、鹽酸納曲酮用于臨床戒除阿片類毒品的成癮性，甲基納曲酮用于治療阿片性腸功能失調(diào)，其臨床研究已經(jīng)處于Ⅲ期，兩者具有廣泛的市場(chǎng)，但兩者成熟的生產(chǎn)工藝尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本論文從試驗(yàn)方面研究了由蒂巴因出發(fā)，中間合成甲基納曲酮中間體，最后制備鹽酸納曲酮的合成工藝路線。 實(shí)驗(yàn)室工藝方面，本文首先用雙氧水氧化蒂巴因的6-位和14-位、在鈀炭催化下加氫還原7-8位雙鍵和14-位醚合成羥考酮，然后提出并優(yōu)化了在無水和14-位保護(hù)的情況下，用氯甲酸-α

2、-氯乙酯脫去羥考酮的N-位甲基合成去甲羥考酮，再用環(huán)丙甲基溴將去甲羥考酮的N-位烷基化合成甲基納曲酮，最后采用三溴化硼脫去甲基納曲酮的3-位甲基和成鹽酸鹽合成鹽酸納曲酮。在本文合成工藝中，將甲基納曲酮納入合成路線中，并成功地精制出了甲基納曲酮。本文較系統(tǒng)地探索了用氯甲酸-α-氯乙酯脫N-甲基的反應(yīng)條件及中間體氨基甲酸酯的水解條件，將原來的一級(jí)水解改為兩級(jí)水解后，大幅度提高了水解收率，成功地改進(jìn)了三溴化硼脫O-甲基方法。改進(jìn)了以氯甲酸-α

3、-氯乙酯脫代替溴化氰以及改進(jìn)的三溴化硼法作為新藥納曲酮合成中相應(yīng)的方法，去除了合成過程中產(chǎn)生氰化氫氣體的可能性。在合成去甲羥考酮的過程中，首次成功發(fā)現(xiàn)和分離出去甲羥嗎啡酮。有針對(duì)性地對(duì)相關(guān)中間體合成方法進(jìn)行改進(jìn)，進(jìn)而探索試劑廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、安全可靠、綠色環(huán)保、合成收率高的合成方法，為治療便秘的甲基納曲酮和戒除毒癮的鹽酸納曲酮完全工業(yè)化生產(chǎn)鋪平道路。 在中試研究過程中，采用理論與實(shí)際相結(jié)合的方法，將鹽酸納曲酮和甲基納曲酮的收率