鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的研究.pdf

1、納曲酮是一種阿片受體純拮抗劑，用于阻斷阿片作用?？诜{曲酮制劑的藥效學研究結(jié)果表明[1]，納曲酮及其主要活性代謝產(chǎn)物6β-納曲醇是阿片拮抗劑，能夠競爭性的與阿片受體結(jié)合，從而阻斷內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的作用。臨床應(yīng)用于毒品依賴和酒精依賴的治療，雖然能夠改善某些癥狀[2]，但并不為所有患者接受或者都能獲得療效[3]。同時，口服納曲酮的療效往往依賴于患者對藥物的順應(yīng)性，而重復口服給藥后由于血藥濃度波動，易在峰值濃度時發(fā)生不良反應(yīng)，進而影響療效。肌

2、內(nèi)注射用納曲酮長效制劑，可使用藥次數(shù)減少，并可控制血藥濃度，因此可以提高治療順應(yīng)性，改善治療效果[4]。本課題將鹽酸納曲酮包裹于多囊泡脂質(zhì)體中，利用多囊泡脂質(zhì)體獨有的結(jié)構(gòu)特征，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，并延長作用時間，以提高藥物療效。
　　 首先對鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體進行了處方前研究，考察了鹽酸納曲酮的溶解度，及不同濃度的鹽酸納曲酮水溶液的pH值。結(jié)果表明，鹽酸納曲酮在酸性條件有良好的水溶解性，適宜制備為多囊泡脂質(zhì)體。并且對多囊泡

3、脂質(zhì)體體內(nèi)外水相滲透壓進行了計算，為處方篩選提供理論依據(jù)。
　　 然后進行了鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的處方篩選和工藝優(yōu)化，這是本研究的關(guān)鍵。以增加鹽酸納曲酮的包封率作為處方篩選和優(yōu)化的重要指標。采用卵磷脂、中性脂質(zhì)、膽固醇和三油酸甘油酯為載體材料，運用復乳法，制備了鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體，并對其進行了系統(tǒng)的研究。考察了藥/脂比、三油酸甘油酯、葡萄糖、賴氨酸的濃度等處方因素以及初乳的制備方法、離心速度、復乳的振蕩時間等制備工藝因素對

4、鹽酸多囊泡脂質(zhì)體包封率的影響，并通過正交實驗篩選出最佳處方。結(jié)果表明，藥/脂比在1:5-1:3范圍之間，藥/脂比對多囊泡脂質(zhì)體中鹽酸納曲酮包封率的影響不明顯，當藥/月旨比低于1:3時，包封率有下降趨勢；隨著三油酸甘油酯濃度的增加，包封率先增加后下降，三油酸甘油酯的量為3.4μmol時，鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的包封率較高；當葡萄糖的濃度逐漸上升到4％時，其包封率成上升趨勢，而當繼續(xù)加大葡萄糖的濃度時，其包封率有呈現(xiàn)下降的趨勢；離心速度過低

5、或過高，鹽酸納曲酮的包封率都有所下降，離心速度在近600×g/min時，鹽酸納曲酮的包封率較高；制備初乳的方法的強度越大，形成的C型復乳就越多，包封率相對較高；當賴氨酸的濃度高于20mM，低于40mM濃度時，鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的包封率相對較高；振蕩時間越長脂質(zhì)體的粒徑就越小，多囊泡脂質(zhì)體的包封率也會顯著下降。
　　 當卵磷脂與膽固醇、三油酸甘油酯的摩爾比為4.5:4.5:2，三油酸甘油酯摩爾量為3.4μmol，葡萄糖的濃度為

6、4％，第二水相中L-賴氨酸的濃度為40mM，初乳的體積和第二水相的體積比為1:2.5，形成復乳時的渦旋震蕩時間是10s，離心速度和時間分別是600×g和10 min時，制備的鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的包封率為44.5％。建立了高效液相色譜法對鹽酸納曲酮的含量及包封率進行了系統(tǒng)的研究。所建方法準確性好、靈敏度高，輔料不干擾主藥測定。
　　 用電子光學顯微鏡觀察了鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的表面形態(tài)，其外觀較圓整，每個多囊泡脂質(zhì)體均由很多

7、非同心的囊室構(gòu)成，粒徑范圍5-50μm之間。并分別以生理鹽水和血漿為釋藥介質(zhì)對鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體進行了體外釋放試驗。以血漿為釋放介質(zhì)，鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體的釋放藥物50％的時間為24hr，維持釋放時間達到72hr。
　　 最后進行了鹽酸納曲酮多囊泡脂質(zhì)體初步體內(nèi)研究。選用6只體重均為250g左右的雄性SD大鼠，分別注射鹽酸多囊泡脂質(zhì)體和鹽酸納曲酮溶液，進行了體內(nèi)藥物釋放的比較。鹽酸納曲酮溶液肌內(nèi)注射后，迅速達到峰濃度，并且