應(yīng)用click chemistry合成18F標(biāo)記多肽類(lèi)PET探針研究.pdf

1、多肽具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特性和生物學(xué)活性，因此在PET分子影像領(lǐng)域，多肽類(lèi)分子影像探針展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景和優(yōu)勢(shì)，本文基于Click Chemistry的方法，設(shè)計(jì)了一種新型的芳香族18F標(biāo)記前體[18F]FNPB，成功建立了一套快速、高效的標(biāo)記多肽方法，然后利用[18F]FNPB成功標(biāo)記了多種疊氮化修飾的多肽，并且對(duì)[18F]FNPB和標(biāo)記的多肽PET探針進(jìn)行了Micro PET/CT成像研究，具體研究?jī)?nèi)容分為四個(gè)部分：
　　 第

2、一部分，基于Click Chemistry的方法，設(shè)計(jì)了一套新的標(biāo)記多肽的方法，并且通過(guò)非放射性反應(yīng)驗(yàn)證了其可行性，我們成功的通過(guò)一步法合成了丙炔-4-[19F]氟-3-硝基-苯甲酰胺([19F]FNPB)，然后通過(guò)兩種方法對(duì)多肽進(jìn)行疊氮化修飾，最終利用[19F]FNPB對(duì)七種疊氮化修飾的多肽進(jìn)行非放射性Click標(biāo)記，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，在20 min內(nèi)，標(biāo)記產(chǎn)率即可達(dá)到80％以上。
　　 第二部分，我們?cè)?0℃條件下，通過(guò)一步

3、法合成[18F]FNPB，經(jīng)過(guò)HPLC分離后，未經(jīng)衰變校正的放射化學(xué)產(chǎn)率大于40%，放射性比度大于350 GBq/μmol，放化純度大于98%，合成時(shí)間約30 min，接著利用[18F]FNPB對(duì)四種疊氮化修飾的多肽進(jìn)行Click標(biāo)記，室溫下反應(yīng)15 min內(nèi)，四種多肽放射化學(xué)標(biāo)記產(chǎn)率均達(dá)到90%以上，經(jīng)過(guò)HPLC純化后，未經(jīng)衰變校正的放射化學(xué)產(chǎn)率大于79%，放化純度高于98%，放射性比活度大于90 GBq/μmol，總的反應(yīng)時(shí)間約75

4、 min。
　　 第三部分，[18F]FNPB的體外實(shí)驗(yàn)表明，其穩(wěn)定性良好，沒(méi)有出現(xiàn)脫氟現(xiàn)象，我們利用三種探針[18F]F-三唑-Peptide1、[18F]F-三唑-Peptide3和[18F]F-三唑-Peptide5進(jìn)行Micro PET/CT靜態(tài)顯像研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[18F]F-三唑-Peptide5表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向，而[18F]F-三唑-Peptide1和[18F]F-三唑-Peptide3的未表現(xiàn)出腫瘤靶向性，

5、另外，小鼠骨骼組織較高的放射性濃度，說(shuō)明三種多肽探針在體內(nèi)都有比較嚴(yán)重的脫氟現(xiàn)象，故我們又詳細(xì)的研究了[18F]FNPB在體內(nèi)的代謝情況。
　　 第四部分，通過(guò)Micro PET/CT的顯像研究發(fā)現(xiàn)，[18F]FNPB可以透過(guò)血腦屏障，并且在腦部有比較強(qiáng)烈的吸收，腦與肌肉SUV比值為3.5±0.4，但是[18F]FNPB在小鼠體內(nèi)會(huì)發(fā)生比較嚴(yán)重的脫氟代謝。然后我們選擇硝酸咪康唑、西咪替丁和二硫化四乙基秋蘭姆作為細(xì)胞色素P450抑

6、制劑，來(lái)抑制[18F]FNPB的體內(nèi)代謝脫氟，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明西咪替丁和二硫化四乙基秋蘭姆對(duì)[18F]FNPB的體內(nèi)脫氟代謝有一定的抑制作用，而硝酸咪康唑可以顯著性的抑制[18F]FNPB的體內(nèi)脫氟代謝，可以將骨骼組織的放射性濃度降低82%左右，通過(guò)組織攝取率驗(yàn)證硝酸咪康唑可以將骨骼組織攝取率降低50%左右。
　　 本文基于Click Chemistry的方法，合成了全新的芳香族18F標(biāo)記前體[18F]FNPB，成功建立了一套快速、