“Click Chemistry”在一些氨基酸、甾體和山楂酸衍生物合成中的應用.pdf

1、本文主要圍繞“Click Chemistry”在一些氨基酸、甾體和山楂酸衍生物合成中的應用開展研究工作。研究內容主要包括以下四部分：
　　 ㈠幾種常見氨基酸的疊氮化或炔基化修飾及三氮唑環(huán)交聯(lián)絲氨酸衍生物的合成研究。⑴通過L-保護絲氨酸3-位羥基的疊氮基取代，成功地獲得了系列3-位疊氮基修飾的保護L-絲氨酸衍生物；并從L-絲氨酸出發(fā)，經氨基保護、炔丙醚化、羧基保護，順利合成了系列含3-位O-炔基的L-保護絲氨酸衍生物。⑵利用“Cl

2、ick”反應，以3-位疊氮化和炔基化修飾的L-保護絲氨酸為原料成功地高效合成了十種三氮唑環(huán)交聯(lián)的L-氨基酸衍生物24-33。這些交聯(lián)L-氨基酸衍生物有可能作為潛在的蛋白質交聯(lián)劑和金屬核素標記配體。⑶以保護賴氨酸為原料利用ImSO2N3試劑以70％的收率獲得了化合物15;并分別從L-酪氨酸和對硝基苯丙氨酸出發(fā)，成功合成了疊氮基和端基炔修飾的保護苯丙氨酸。這些工作為后續(xù)的熒光氨基酸的合成提供了基礎。
　　 ㈡新型熒光氨基酸衍生物的“

3、Click”合成及其熒光性質研究。⑴通過對anthracene、fluorescein、benzothiadiazole、dansyl、NBD和coumarin等熒光團進行疊氮化或炔基化修飾，然后與含有疊氮基或端基炔的保護氨基酸發(fā)生“Click”反應，成功合成了10種對稱雙取代(47、53-54、65-66、70-72、74-75)和16種單取代的(56-58、76-79、84-87、90、93-94、100-101)熒光氨基酸衍生物；

4、采用分步“Click”反應的策略，通過對“Click”反應條件的優(yōu)化，成功獲得了非對稱的熒光氨基酸衍生物69、73。⑵研究了56、76-79、84、92等化合物的穩(wěn)定態(tài)熒光性質，結果表明：除熒光黃衍生物外，新合成的熒光氨基酸衍生物的熒光性質都與其原始發(fā)光團類似，都擁有較大的Stokes位移和高的量子產率；所有熒光氨基酸衍生物的熒光發(fā)射情況都受溶劑極性的影響，其中化合物56、84、92，特別是水溶性化合物77隨溶劑極性增加有明顯的紅移趨勢

5、；特別有價值的是，所有新型熒光氨基酸衍生物的發(fā)射波長都在可見光區(qū)域。⑶考察了部分化合物的熒光壽命，發(fā)現苯并噻二唑取代的氨基酸衍生物76-79在DMSO和H2O的混合溶劑中的熒光壽命都超過14ns，顯著高于色氨酸的3ns。結合其穩(wěn)定態(tài)熒光性質，化合物76-79有可能作為非常有前景的蛋白質熒光探針材料。⑷研究了溶劑和pH對7-羥基香豆素氨基酸衍生物100和101熒光性質的影響。研究表明，pH值的變化通過7-位羥基的質子交換平衡強烈影響化合物

6、100的熒光性質，因而化合物100有可能作為pH敏感的熒光氨基酸，探測細胞腔隙的pH值變化。⑸化合物70、73-75、77是令人非常感興趣的水溶性熒光氨基酸衍生物，我們選取化合物74，重點考察了其水溶液與不同金屬離子(Cu2+、Mg2+、Nj2+、Co2+、Mn2+、Zn2+、Cd2+、Fe2+、Pb2+、Hg2+)配位后熒光吸收的變化情況，發(fā)現Hg2+和Cu2+對該化合物的熒光吸收有顯著的淬滅作用，因而有可能在熒光傳感器方面有重要應用

7、前景。
　　 ㈢α-甲基甾體化合物的選擇性合成、甾體糖綴合物的“Click”合成及其抗腫瘤活性初步研究。⑴發(fā)展了以AlMe3作為甲基化試劑，通過1，6-共軛加成立體選擇性合成C-3位或C-7位α-甲基甾體化合物的方法；合成了12個甲基取代的甾體化合物(105、110、114、115、116、120、128、135、144、145、148、149)，其中120、128、135、148為新化合物，化合物120和148的結構通過X-單

8、晶衍射得到確認。⑵對所得化合物進行了抗腫瘤活性篩選，發(fā)現化合物114和144對人胃癌細胞MGC-803具有很好的抑制活性，其IC50值分別為1.00±0.02μM和1.04±0.03μM；化合物135亦有良好的抑制活性，其IC50值為4.71±0.01μM。⑶利用“Click”反應對化合物114、128、144、148、149進行糖苷化得到相應的6個新型糖綴合物155-160。初步對比考察了其對人胃癌細胞MGC-803的抑制活性，化合物

9、159表現出優(yōu)于未糖苷化甾體149的抑制活性，而其余糖綴合物相對于母體化合物抑制活性降低。
　　 ㈣山楂酸衍生物的“Click”合成。以提高山楂酸水溶性，即提高山楂酸的成藥性和生物利用度為目的，利用“Click”反應將氨基酸、莽草酸、葡萄糖和麥芽糖等水溶性基團引入山楂酸的C-28位，合成了系列山楂酸衍生物，主要結果如下：⑴在山楂酸C-28位成功引入端炔基，再與疊氮基修飾的L-保護絲氨酸發(fā)生經“Click”反應、脫保護，合成了三氮