環(huán)糊精衍生物對(duì)褪黑激素包合作用及其包合物片劑的制備與評(píng)價(jià).pdf

1、藥物的溶解度是在許多劑型的研制中關(guān)注的首要問題，也是制劑能否有效吸收的關(guān)鍵之一。許多藥物都是有機(jī)化合物，往往難溶于水，有的即使是飽和溶液也難達(dá)到有效的治療濃度，因此曾遭淘汰。在藥物篩選中，很多體外藥理活性很高的藥物是難溶性的，如何增加難溶性藥物溶解度是目前藥劑研究的一個(gè)重點(diǎn)。另外，藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑的安全有效是非常重要的。因此，尋求安全、有效的改善難溶性藥物的溶解度以及提高藥物的穩(wěn)定性的方法是藥劑學(xué)研究非常有意義的課題。包合技術(shù)在

2、藥劑中常用來增加藥物的溶解度，提高制劑的穩(wěn)定性。環(huán)糊精(CD)具有特殊的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型結(jié)構(gòu)，在一定條件下能與客分子(如藥物)形成包合物。應(yīng)用最廣泛的CD是β-CD，但β-CD溶解性不好，在應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)有較大的腎毒性和溶血作用等，從而限制了其應(yīng)用。而β-CD衍生物能克服β-CD的不足。褪黑激素(MLT)是一種吲哚類化合物，不溶于水，對(duì)光敏感，生物利用度低。本文用β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SBE1-β-CD、SBE4-β-C

3、D、SBE7-β-CD對(duì)MLT的包合作用及其包合物片劑的制備與平價(jià)。實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：
　　 ①本文采用連續(xù)遞變濃度法確定了包合過程中MLT與β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SBE1-β-CD、SBE4-β-CD、SBE7-β-CD的包合摩爾比，其包合摩爾比分別為1：1、3：2、3：2、3：2、3：2、2：1。在包合方法上，采用方便、快捷的超聲波法，并用冷凍干燥法處理包合溶液，分別制備了MLT-β-CD、MLT-H

4、P-β-CD、MLT-M-β-CD、MLT-SBE1-β-CD、MLT-SBE4-β-CD、MLT-SBE7-β-CD六種包合物。通過顯微鏡法，紅外光譜法，從形態(tài)學(xué)以及物化特性上證明了MLT與六種CD衍生物均形成了包合物。
　　 ②通過控制制備過程條件的一致性，以收得率、含藥量、包封率和溶出度四個(gè)指標(biāo)評(píng)價(jià)六種CD衍生物對(duì)MLT的包合性能。其中，以包封率和溶出度作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。六種CD衍生物對(duì)MLT的包封率大小為：SBE7-β-

5、CD(94.481％)＞SBE4-β-CD(93.531％)＞SBE1-β-CD(92.994％)＞M-β-CD(83.936％)＞HP-β-CD(81.830％)＞β-CD(75.756％)。六種包合物溶出度順序?yàn)椋篠BE7-β-CD(96％)＞SBE4-β-CD(93％)＞SBE1-β-CD(91％)＞M-β-CD(89％)＞HP-β-CD(85％)＞β-CD(81％)，MLT原料藥的溶出度為71％。因此，MLT經(jīng)六種CD衍生物包合

6、后，其溶解度得到了很好地提高。
　　 ③采用相溶解度法測(cè)定了不同濃度的β-CD、HP-β-CD、M-β-CD、SBE1-β-CD、SBE4-β-CD、SBE7-β-CD水溶液，在25℃、37℃、45℃恒溫條件下對(duì)MLT的增溶效果及包合平衡常數(shù)(K)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，從增溶的效果來看，在相同的條件下，六種CD衍生物對(duì)MLT的增溶效果為：SBE7-β-CD＞SBE4-β-CD＞SBE1-β-CD＞M-β-CD＞HP-β-CD＞β-CD

7、，且增溶作用隨每種CD衍生物濃度的增加而增加；另外，增溶效果也隨溫度的升高而增加。從K的角度分析包合效果，K值越大，包合更易進(jìn)行，形成的包合物越穩(wěn)定。在各溫度下，SBE類包合物的K值要大于β-CD、HP-β-CD、M-β-CD，其中以SBE7-β-CD包合物的K值最大。
　　 ④以MLT-SBE7-β-CD包合物為例，采用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化了片劑處方。以MLT片為對(duì)照，對(duì)兩種片劑進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：兩者在外觀檢查、重量差異檢查