磺丁基醚-β-環(huán)糊精的制備及其對阿奇霉素包合作用研究.pdf

1、難溶性藥物的增溶已經引起人們的廣泛關注,藥物的溶解度大小將直接影響到藥物在體內的溶出和生物利用度,嚴重影響濃度依賴型藥物的臨床療效。近年來,人們注意到CD對藥物具有包合作用,能與藥物形成藥物-環(huán)糊精包合物,以此增加藥物溶解性,解決難溶性藥物制劑的一系列問題。但是,β-CD自身溶解性不好,在應用過程中發(fā)現有較大的腎毒性和溶血作用等,限制了它的應用。本文從對β-CD的修飾出發(fā),合成了一類高水溶性β-CD衍生物——SBE-β-CD,通過對難溶

2、性藥物——AM的包合作用,探討CD與藥物的包合機理,研究該β-CD衍生物的優(yōu)異性能。實驗研究內容和結果如下:①本文以β-CD和1,4-丁烷磺內酯為主要原料,通過選擇反應條件,實現了對β-CD上特定位置羥基的取代,并得到控制產物DS的方法,制備了3種DS的SBE-β-CD。采取葡聚糖凝膠層析和膜分離兩種方法分離、純化反應產物,最后通過冷凍干燥得到產品。經紅外光譜法、1H核磁共振譜法和電噴霧質譜法定性、定量鑒定,結果表明:本文所用的合成方法

3、能實現對β-CD中C-6位羥基的選擇性取代,比較準確地控制產物的DS。②采用超聲波法分別制備了AM/β-CD、AM/M-β-CD和AM/SBE7-β-CD三種包合物,并評價各包合物的收率和包封率,結果表明三種CD對AM的包合效果為:SBE7-β-CD＞＞M-β-CD＞β-CD。本文通過對β-CD的修飾,實現了對大分子藥物——AM的包合。③本文測定了25℃、37℃和50℃三種溫度下,AM與β-CD、M-β-CD和SBE7-β-CD的相溶解

4、度數據,并計算出包合過程各熱力學參數,從熱力學角度揭示包合作用的機理。結果顯示SBE7-β-CD對AM增溶效果最好,使AM的溶解度能滿足注射制劑要求。從平衡常數的角度分析理論上驗證了包合效果:SBE7-β-CD＞＞M-β-CD＞β-CD。從包合過程的?H和?S數據分析得出,CD與AM包合過程不是經典的疏水作用,其主要驅動力來自CD分子空腔高焓變水分子的釋放,這一過程的作用力主要是范德華力和氫鍵。從包合過程的?G得出該過程是一個自發(fā)過程,