3-取代2-吲哚酮類化合物的合成及抑瘤活性研究.pdf

1、摘要:血管生成是人體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件,抑制腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成已成為近年來(lái)尋找新型抗腫瘤藥物的一個(gè)主要研究方向.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)是體內(nèi)活性最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生成因子,故成為尋找血管生成抑制劑的重要靶點(diǎn),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體Ⅱ,又稱激酶功能區(qū)受體(KDR)是介導(dǎo)VEGF在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮功能的主要受體,研究表明阻斷VEGF與KDR的相互作用就能抑制動(dòng)物體內(nèi)實(shí)體瘤的生長(zhǎng),達(dá)到治療腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的

2、.該文研究的目的是尋找新的具有酪氨酸激酶RTKs抑制活性的3-取代-2-吲哚酮類化合物RTKs.在不改變2-吲哚酮骨架結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過(guò)在2-吲哚酮3-位上引入帶有雜原子取代基的芳香基團(tuán),在2-吲哚酮骨架上引入不同的取代基,極大程度的改變?cè)擃惢衔飳?duì)RTKs的選擇性和活性,找到對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶抑制作用較佳的新化合物.并為新一代的吲哚酮類酪氨酸激酶RTKs抑制劑的設(shè)計(jì)和合成提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù).該文以2-吲哚酮為原料,設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)化合

3、物,3-[(苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅰ)、3-[(2-羥基苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅱ)、3-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅲ)、3-[(吲哚)-3-基-次甲基]-2-吲哚酮(Ⅳ)、3-(呋喃-2-基-次甲基)-2-吲哚酮(Ⅴ).其中4個(gè)(Ⅱ—Ⅴ)為首次發(fā)現(xiàn),并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外初步藥效學(xué)評(píng)價(jià).初步藥效學(xué)評(píng)價(jià)表明,所合成的化合物均具有抑制s180腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性,其中化合物Ⅱ活性最強(qiáng).研究發(fā)現(xiàn),化合