安妥沙星多晶型及其結(jié)晶過(guò)程的研究.pdf

1、隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,多晶型問(wèn)題已經(jīng)成為近年來(lái)新藥研發(fā)中的熱點(diǎn)之一,引起了人們的廣泛關(guān)注。研究和掌握藥物多晶型性質(zhì),對(duì)于藥品質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、新藥開(kāi)發(fā)、新藥劑型設(shè)計(jì)以及臨床藥效的發(fā)揮都有著極為重要的意義。
　　 安妥沙星(Antofloxacin)屬于氟喹諾酮類抗菌藥物,對(duì)治療皮膚系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染具有顯著療效。具有生物半衰期長(zhǎng)、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織分布廣、吸收好、生物利用度高、安全性好、毒副作用小等特點(diǎn)

2、。綜合性能優(yōu)于目前市場(chǎng)上的同類藥物,具有廣泛的市場(chǎng)前景。作為我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗菌新藥,目前還沒(méi)有對(duì)其晶型在具體研究方面的相關(guān)報(bào)道。本論文的主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面:
　　 采用反應(yīng)結(jié)晶法以鹽酸安妥沙星為原料制備安妥沙星游離堿,用溶劑結(jié)晶法、水熱法、漿化法、冷凍結(jié)晶法、聚合物誘導(dǎo)法等制備安妥沙星的多晶型,得到安妥沙星的一種無(wú)水晶型和一種半水合物。并使用熔點(diǎn)儀、顯微鏡放大、紅外光譜分析儀、X-射線衍射儀、熱分析儀等對(duì)自制

3、的晶型進(jìn)行鑒定及分析,確定安妥沙星的晶型。
　　 通過(guò)溶劑結(jié)晶法在乙腈-甲醇混合溶劑中培養(yǎng)出安妥沙星的單晶,測(cè)得其晶體結(jié)構(gòu)屬于三斜晶系,空間群為P(1),晶胞參數(shù):a=6.6307(13)(A),b=8.9839(18)(A),c=15.690(3)(A),α=75.12(3)°,β=87.92(3)°,γ=77.57(3)°。安妥沙星在溶劑中無(wú)熒光,晶體狀態(tài)下以360nm波長(zhǎng)光激發(fā),發(fā)射出較強(qiáng)的綠光,最大發(fā)射波長(zhǎng)位于510nm

4、,這是因?yàn)榫w分子內(nèi)很強(qiáng)的共平面性和分子間的特殊的堆積方式有效地提高了熒光量子產(chǎn)率,導(dǎo)致明顯的聚集誘導(dǎo)熒光增強(qiáng)現(xiàn)象。
　　 安妥沙星為兩性化合物,以甲醇或乙醇為溶劑,選取鹽酸、硫酸、氫溴酸、枸櫞酸、甲磺酸、丁二酸、高氯酸等對(duì)安妥沙星進(jìn)行成鹽修飾,對(duì)所得到的不同安妥沙星有機(jī)鹽化合物進(jìn)行XRD,DSC/TGA分析及表征。
　　 采用漿化法制備鹽酸安妥沙星假多晶型,利用在線紅外,PVM(顆粒圖像測(cè)量?jī)x)和FBRM(聚焦光束反射