鹽酸伐地那非的合成工藝研究及其相關(guān)類似物的制備.pdf

1、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑是一類應(yīng)用廣泛的治療男性勃起功能障礙(ED)類藥物,它能選擇性抑制磷酸二酯酶-5,促進(jìn)陰莖海綿體釋放NO,NO可激活鳥苷酸環(huán)化酶,使三磷酸鳥苷(GPT)轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥苷酸(cGMP),并能減少cGMP的降解,升高陰莖內(nèi)cGMP的水平;cGMP作為信息傳導(dǎo)的第二信使,促進(jìn)海綿體平滑肌的舒張,減少cGMP降解,增加海綿體動(dòng)脈的最大血流速度和平均血流速度,增加血流量,促進(jìn)陰莖勃起。
　　鹽酸伐地那非(var

2、denafil),化學(xué)名:2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺胺基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f][1,2,4]三聯(lián)氮-4-酮單鹽酸鹽,德國拜耳公司研制的選擇性的5-磷酸二酯酶(PED5)抑制劑,用于治療ED患者。實(shí)驗(yàn)表明,伐地那非相比其他治療ED藥物具有用量少,起效快,副作用小等優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)階段,國內(nèi)只有少數(shù)幾家公司在開發(fā)此產(chǎn)品,且處于早期研發(fā)階段。因此,對其合成工藝進(jìn)行研究具有重大實(shí)際價(jià)值。
　　

3、本文簡述了伐地那非的作用機(jī)制及研究進(jìn)展。重點(diǎn)研究了鹽酸伐地那非的合成方法,通過對合成路線的研究,確定以L-丙氨酸、正丁酰氯、鄰乙氧基苯甲脒、水合肼、N-乙基哌嗪等為起始原料,依次經(jīng)過兩次取代、縮合、環(huán)合、磺?；⑷〈统甥}等七步反應(yīng)制得鹽酸伐地那非,改進(jìn)了文獻(xiàn)的方法,對其重要中間體的最優(yōu)反應(yīng)條件進(jìn)行了研究,同時(shí)制定了重要中間體的質(zhì)量控制方法。該工藝穩(wěn)定、原料易得、反應(yīng)條件溫和且易于控制,后處理簡便,且得到較好的純化,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。合

4、成的鹽酸伐地那非樣品的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證,最終反應(yīng)總收率超過20％,高于文獻(xiàn)收率15.0%,HPLC分析產(chǎn)品純度在99.6%以上。
　　此外,在現(xiàn)有的文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,我們對伐地那非抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾,設(shè)計(jì)合成了6個(gè)咪唑并三嗪類結(jié)構(gòu)的新目標(biāo)化合物,并對反應(yīng)條件進(jìn)行了相應(yīng)的優(yōu)化,所有化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR確證,并且所得的已知化合物熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值相近,此外合成2個(gè)未見文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道的化合物。
　　本課題依據(jù)伐地那非非的結(jié)構(gòu),進(jìn)行