頭孢丙烯合成工藝的研究.pdf

1、頭孢丙烯(cefprozil)化學名為(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4噻唑基)[（羧甲氧基）亞胺基]乙酰]胺基]-3-丙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸，是一種第二代口服型的頭孢抗生素。目前廣泛應用于嬰幼兒臨床治療當中，具廣譜抗菌作用。
　　本文研究了以GCLE，7-ACA為原料制備頭孢丙烯的重要中間體7-APCA，并對對羥基苯甘氨酸活性酯的合成進行了研究；然后采用酶法對7-

2、APCA與對羥基苯甘氨酸活性酯進行縮合，合成了頭孢丙烯。
　　◆以GCLE為原料制備7-APCA
　　以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-頭孢烯酸對甲氧基芐酯（簡稱GCLE）為原料，3位上采用碘化鈉碘代，在三苯基磷保護下用乙醛進行Wittig反應引入烯鍵，得到第一步反應中間體7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率可達86.3％；
　　7-氨基-3-丙烯基-頭孢烯酸對甲氧基芐酯采用間甲酚水解脫去4

3、位的對甲氧基芐基得到7-氨基-3-[(Z)-烯丙基-1-基]-3-頭孢環(huán)-4-羧酸，質量收率可達73.2%；該步反應割舍了有毒試劑PCl5和減少使用污染嚴重的三氟乙酸。
　　7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-頭孢烯酸對甲氧基芐酯在PGA-450?；缸饔孟旅撊?位的保護基，得到的7-氨基-3-丙烯基-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，質量收率可達93.5%。最終產品總收率為59%。
　　◆以7-ACA為原料制備7-APCA：

4、r>　　在催化劑存在的情況下經硅烷化保護，碘化試劑取代，與三苯基磷反應得到7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亞甲基-4-頭孢烷酸三甲基硅基酯。
　　在異辛酸鈉、四甲基胍存在的環(huán)境下，與乙醛進行wittig反應得到7-三甲基硅基氨基-3-（丙-1-烯基）-2-頭孢烷酸三甲基硅基酯，再脫去7位和2位上的保護基得到7-氨基-3-（丙-1-烯基）-2-頭孢烷酸（7-APCA），收率為72.6%
　　◆對羥基苯苷氨酸酯的制備
　　

5、本文首先采用對羥基苯甘氨酸與乙二醇在氯化亞砜的作用下生成對羥基苯甘氨酸乙二醇酯鹽酸鹽并得到純度較高的晶體產物。反應過程中將20mlCH2Cl2和20ml丙酮直接加入做溶劑，另外20mlCH2Cl2與氯化亞砜混合滴加，滴加時間為2-3h為最佳，反應8小時反應達到平衡，產品轉化率和質量較好。
　　◆以7-APCA和對羥基苯甘氨酸酯為原料酶法合成頭孢丙烯
　　利用對羥基苯甘氨酸甲酯和對羥基苯甘氨酸乙二醇酯與7-APCA在PGA-4