頭孢匹胺的合成研究.pdf

1、由于頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、耐酸、耐堿、低致敏、耐β-內(nèi)酰胺酶、副作用小等特點。因此，白頭孢菌素化學(xué)興起，迅速發(fā)展，目前已成為臨床效果好、居世界藥市首位的抗菌素品種。
　　 從7-氨基頭孢烷酸被發(fā)現(xiàn)以來，揭開了頭孢菌素半合成研究的熱潮。頭孢菌素衍生物主要是7-ACA中7β位酰胺基側(cè)鏈和C3位取代基結(jié)構(gòu)的變化。但工藝技術(shù)水平特別是頭孢菌素7位氨基的酰化技術(shù)遠遠落后國外，本論文主要探索研究頭孢匹胺重要中間體

2、4-羥基-6-甲基煙酸、1-甲基-5-巰基四氮唑(MMTZ)、7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACA-MMTZ)的合成和最終產(chǎn)品頭孢匹胺的工藝優(yōu)化。
　　 以脫氫醋酸為原料合成4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮時，濃硫酸的濃度95.0％，反應(yīng)溫度控制在120℃時，收率可達72.7％；以尿素為原料合成N-(6-甲基-3吡喃-2，4-二酮)亞甲

3、基脲時，無水乙醇的量一定要大于原甲酸三乙酯的量，收率可達94.2％；在合成4-羥基-6-甲基煙酸時，反應(yīng)時間控制在3 h，收率可達91.3％。
　　 疊氮化鈉和異硫氰酸甲酯合成1-甲基-5-巰基四氮唑的過程中，以乙醇和亞硝酸鈉合成亞硝酸乙酯，再與水合肼、氫氧化鈉按摩爾比1.0:1.2:1.0進行反應(yīng)，滴加時控制溫度40℃，可使疊氮化鈉的收率提高到83.0％以上；以甲胺、二硫化碳、雙氧水、堿液合成異硫氰酸甲酯，各物料比例為1.0:

4、1.3:3.3:1.35，異硫氰酸甲酯收率在85.0％以上，純度大于99.O％；以乙醇和水作復(fù)合溶劑，異硫氰酸甲酯和疊氮化鈉合成甲基巰基四氮唑，當疊氮化鈉與異硫氰酸甲酯、復(fù)合溶劑的比例為1.0:1.1:8.0時，收率可達91.0％，粗品純度達到98.0％以上。
　　 弱堿催化合成7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACA-MMTZ)時，選用

5、碳酸氫鈉為催化劑，溶劑采用1:2的丙酮水溶液，反應(yīng)溫度控制在70～80℃，可使7-ACA-MMTZ收率達到82.0％。
　　 以混酸酐法合成頭孢匹胺時，在制備混酸酐時，采用混合溶劑(DMF-CH3COOCH2CH3(5:3))做溶媒，比單獨使用DMF作溶劑時收率高20％左右；在制備三甲基硅烷基保護的7-ACA-MMTZ混合液時，使用乙腈作溶媒，選用三甲基碘硅烷作為7-ACA-MMTZ混合液保護劑；反應(yīng)溫度在-35～-40℃，反應(yīng)