法匹拉韋的合成工藝研究.pdf

1、法匹拉韋（T-705）為嘌呤類似物，是一種廣譜RNA病毒抑制劑，對A、B、C型流感病毒表現(xiàn)出良好的藥效。T-705進入細胞后經(jīng)過磷酸酶作用使磷酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，能夠抑制病毒聚合酶活性同時不干擾宿主細胞DNA或RNA的合成，同時高劑量服用也不引起細胞毒性，藥物抗性幾乎沒有，在細胞體內(nèi)有較長半衰期。目前該藥在美國處于三期臨床應(yīng)用并且在日本已經(jīng)上市，是一個非常具有潛力的抗流感藥物，因此加強對法匹拉韋工藝的研究開發(fā)具有重要意義。
　　本文在

2、分析研究已有合成路線的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一條以乙醛酸為原料，經(jīng)縮合酯化、水解、?；?、加成、肟化、環(huán)合、氯代、氟代、水解九步反應(yīng)制備6-氟-3-羥基吡嗪-2甲酰胺的工藝路線，并對工藝進行了研究與優(yōu)化，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　本文對N-氰甲基-2,2-二乙氧基-乙酰胺制備進行了研究?？s合酯化反應(yīng)中，采用乙醛酸水溶液作原料，反應(yīng)前進行除水處理，使用高濃度乙醛酸進行反應(yīng)，有效的控制了逆反應(yīng)的發(fā)生。水解反應(yīng)中通過控制反應(yīng)溫度有效的控制了雜質(zhì)的

3、生成。?；磻?yīng)中采用混合酸酐法進行?；娲鷥r格昂貴的EDC，新工藝中使用二氯甲烷作溶劑，三乙胺作縛酸劑，采用正交實驗法確定了2,2-二乙氧基乙酸和特戊酰氯以及氨基乙腈鹽酸鹽的摩爾比為1:1.1:1.1，反應(yīng)溫度為20℃。該工藝更加穩(wěn)定可控，?；磻?yīng)收率由59.7％提高至82.5%。
　　本文成功采用“一鍋法”由N-氰甲基-2,2-二乙氧基-乙酰胺為原料經(jīng)過加成、肟化關(guān)環(huán)及環(huán)合反應(yīng)制備5-羥基吡嗪并[2,3-d]異噁唑，中間產(chǎn)物不經(jīng)

4、過分離、精制等步驟，直接用于下一步反應(yīng)。加成反應(yīng)中采用叔丁醇鉀作堿拔掉活潑氫，同時控制反應(yīng)溫度50℃，促進了反應(yīng)的轉(zhuǎn)化。肟化反應(yīng)中采用正交實驗法確定了酰胺與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1，反應(yīng)pH為3~4，反應(yīng)溫度為70℃。對影響環(huán)合反應(yīng)兩個因素（溶劑和催化劑）進行考察，確定了最佳工藝條件是反應(yīng)溶劑為乙酸，催化劑為對甲苯磺酸，對甲苯磺酸的量為0.3 eq。通過對工藝參數(shù)的優(yōu)化，三步總收率由24.9%提高至42.5%。
　　本文參考相關(guān)文

5、獻，對5-氟吡嗪并[2,3-d]異噁唑合成工藝進行了研究與優(yōu)化。氯代反應(yīng)分析了影響反應(yīng)的重要因素即氯化劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)物摩爾比，確定三氯氧磷同時作為氯化劑與溶劑為最佳反應(yīng)體系，5-羥基吡嗪并[2,3-d]異噁唑與三氯氧磷的摩爾比為1:10，反應(yīng)溫度為80~85℃為最佳反應(yīng)條件。通過對工藝參數(shù)的優(yōu)化，回收套用兩次三氯氧磷，氯代收率提高了1%。氟代反應(yīng)對影響反應(yīng)的3個主要因素（5-氯吡嗪并[2,3-d]異噁唑與氟化鉀摩爾比、反應(yīng)

6、溫度、反應(yīng)時間）進行了正交實驗考察，確定了5-氯吡嗪并[2,3-d]異噁唑與氟化鉀摩爾比為1:6，反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時間6 h為最佳反應(yīng)條件。對影響氟代反應(yīng)的三個關(guān)鍵因素（水分、催化劑、反應(yīng)溶劑）進行了考察，確定了氟代反應(yīng)的最佳工藝條件為無水條件下，使用芐基三乙基氯化銨作催化劑，二甲基亞砜作溶劑。經(jīng)過對反應(yīng)工藝參數(shù)的研究與優(yōu)化，最終氟代反應(yīng)收率由84%提高至89.9%。
　　本文在參照相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，對6-氟-3-羥基吡嗪-