米拉貝隆的合成工藝開發(fā)研究.pdf

1、膀胱過度活動癥(Overactive bladder，OAB)是一種常見的慢性疾病，臨床上表現(xiàn)為尿頻、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。據(jù)統(tǒng)計，OAB在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為13％，并有逐年增長的趨勢。米拉貝隆是由日本安斯泰來醫(yī)藥公司研發(fā)的治療成人膀胱過度活動癥新藥，于2011年9月16日在日本上市銷售，并于2012年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。作為第一個β3腎上腺素受體類口服新藥，米拉貝隆因藥效顯著，副作用小而備受醫(yī)生與患者的青睞。目前，國

2、內(nèi)市場的米拉貝隆及相關(guān)產(chǎn)品主要來自進(jìn)口，而市場上對米拉貝隆原料藥及中間體的需求量正在逐年增加。據(jù)統(tǒng)計，2015年日本安斯泰來制藥公司米拉貝隆的銷售額已經(jīng)突破6.8億美元，具有非常廣闊的市場前景。
　　本文在分析研究已有合成路線的基礎(chǔ)上，設(shè)計了一條以R-扁桃酸為原料，經(jīng)混合酸酐法酰化、酰胺還原、催化加氫、縮合劑酰化四步反應(yīng)制備米拉貝隆的工藝路線，并對工藝進(jìn)行了研究與優(yōu)化。首先針對原研工藝中使用價格昂貴的縮合劑EDCI與HOBt來合成

3、中間體M-1，造成成本過高、污染較重的問題，本工藝開發(fā)了一種混合酸酐法合成中間體M-1。由R-扁桃酸與特戊酰氯反應(yīng)生成混合酸酐，并同時保護(hù)扁桃酸的羥基，之后再與4-硝基苯乙胺反應(yīng)生成酰胺，后者經(jīng)水解脫掉保護(hù)基得到相關(guān)中間體。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行酰胺化的過程中，三乙胺鹽酸鹽的存在能夠?qū)е赂碑a(chǎn)物的產(chǎn)生。為了除掉第一步生成的三乙胺鹽酸鹽，在反應(yīng)體系中加入水。本工藝中特戊酰氯替代了原研工藝中價格昂貴的縮合劑EDCI與HOBt，降低了原料成本，反應(yīng)條

4、件溫和，減少了工業(yè)三廢的排放，收率由原研工藝的88％提高到了92％，產(chǎn)品純度＞99％，ee＞99％，是一條符合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的綠色環(huán)保工藝路線。
　　之后采用NaBH4-BF3· Et2O體系對酰胺鍵進(jìn)行還原，替代原研專利中價格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液與1，3-二甲基咪唑啉酮，通過實驗優(yōu)化，確定了最佳反應(yīng)條件，有效降低了生產(chǎn)成本，收率88％，產(chǎn)品純度＞99％，ee＞99％。第三步硝基還原為氨基的反應(yīng)將繼續(xù)沿用原研工藝的Pd/C

5、催化加氫方法，對反應(yīng)的溫度、壓力、時間、催化劑的規(guī)格等條件進(jìn)行了優(yōu)化，同時實現(xiàn)了催化劑的回收套用，最終實現(xiàn)了硝基還原為氨基的高效轉(zhuǎn)化，收率92％，產(chǎn)品純度＞99％。米拉貝隆工藝中最后一步氨基與羧酸的縮合反應(yīng)，本課題沿用原研工藝路線，采用選擇性較強(qiáng)的縮合劑EDCI，對反應(yīng)的溫度、時間、縮合劑的用量等條件進(jìn)行了優(yōu)化，收率穩(wěn)定在71％，產(chǎn)品重結(jié)晶后純度＞99％。
　　本工藝通過四步反應(yīng)以總收率52.8％，合成了米拉貝隆原料藥，并通過核磁