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文檔簡介
1、目的:結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在一些歐美發(fā)達國家高居惡性腫瘤的首位,在我國由于人們生活方式及膳食結構的改變,發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴重危害到國民的身體健康和生活質量。目前對治療CRC主要方法是手術切除,結合輔助性化療、放療、免疫治療等綜合治療。化療仍是目前重要的治療方法,不論是接受過手術治療,還是失去手術機會的CRC患者幾乎都需要接受化療。然而,很多結直腸癌患者對化療藥物
2、反應差,主要原因是腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。腫瘤細胞的耐藥分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥,前者是指腫瘤細胞沒進行任何化療藥物即存在對化療藥物耐藥;后者是指腫瘤細胞原本對化療藥物敏感,化療后發(fā)生了耐藥。腫瘤細胞的耐藥常表現(xiàn)為多藥耐藥(multi-drug resistance,MDR),腫瘤細胞在某一種藥物作用產生耐藥后,不僅對該藥耐藥,同時也對與這種藥物結構和作用機制不同的其他多種藥物耐藥的現(xiàn)象,是導致化療的失敗。因此在應用化療藥物前,檢測細
3、胞的耐藥狀況非常必要。目前發(fā)現(xiàn)的耐藥譜系明確的耐藥基因已有11種,可分為藥泵蛋白、藥物代謝酶類、DNA修復酶、蛋白質合成限速酶等。MDR-1基因編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是藥泵蛋白的重要代表之一,其相對分子質量為170 KD。在ATP的參與下可與多種藥物結合,以主動轉運的方式將擴散入細胞的脂溶性藥物泵出細胞,減少藥物在細胞內的蓄積,使細胞對藥物耐受,并對不同脂溶性類藥物產生交叉耐藥。DNA修復酶中研究較多
4、的是為拓撲異構酶(TopoisomeraseⅡ)和核苷酸切除修復交叉互補因子1(excision repair cross-complementing1,ERCC1)。TOP-Ⅱ是調節(jié)核酸空間結構動態(tài)變化和控制核酸生理功能的關鍵酶,參與DNA修復、轉錄和分離,是多種化療藥物作用的重要靶點,其表達下調或活性降低是藥物失去作用靶點,進而導致腫瘤細胞耐藥。ERCC1是核苷酸切除修復(nucleotide excision repari,NER
5、)活性的標志性基因,也是細胞存活必須的DNA修復基因,研究顯示在未手術或化療前ERCC1高表達結直腸癌易產生對鉑類化療藥物的耐藥,可作為指導預后的獨立預測指標[29]。本實驗檢測了Pgp、TOP-Ⅱ及ERCC1蛋白在結直腸癌和正常大腸粘膜的表達情況,分析了其表達與腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結轉移等患者臨床病理參數(shù)間的關系,為臨床治療結直腸癌制定合理化療發(fā)案及預后判斷提供理論依據(jù)。
方法:收集結直腸癌標本80例,高分化腺癌19
6、例,中分化腺癌50例,低分化腺癌11例,正常大腸粘膜10例,患者年齡39-89歲,平均年齡63.7歲;男性53例,女性27例。免疫組化的方法檢測結直腸癌癌細胞P-gp、Topo-Ⅱ及ERCC1的表達狀況,分析PgP、Topo-Ⅱ及ERCC1表達與臨床病理參數(shù)間關系,探討利用部分臨床病例理參數(shù)推測腫瘤原發(fā)性耐藥狀態(tài)的可能性,結果均以P<0.05為統(tǒng)計學具有顯著意義。
結果:P-gp陽性表達率在結直腸癌與正常大腸粘膜分別為83.7
7、5%(67/80)與50%(5/10),癌顯著高于正常大腸粘膜(P=0.012<0.05);在低分化腺癌、中分化腺癌與高分化腺癌分別為90.91%(10/11)、90.00%(45/50)與63.15%(12/19),中、低分化腺癌顯著高于高分化腺癌(P=0.021<0.05);有淋巴結轉移N1與無淋巴結轉移N0期分別為94.12%(32/34)與76.09%(35/46)(P=0.031<0.05); P-gp蛋白表達率與患者性別、年
8、齡、TNM分期、腫瘤生長部位及腸壁浸潤深度之間均無明確相關關系(P>0.05)。
TOP-Ⅱ陽性表達率在結直腸癌組織與正常大腸粘膜分別為18.75%(15/80)與40%(4/10)(P=0.121>0.05); TOP-Ⅱ陽性表達率在低分化腺癌、中分化腺癌與高分化腺癌分別為9.09%(1/11)、12%(6/50)與42.11%(8/19),中、低分化腺癌顯著低于高分化腺癌(P=0.011<0.05); TOP-Ⅱ蛋白表達與
9、患者的性別、年齡、TNM分期及腫瘤的生長部位、腸壁浸潤深度、淋巴結轉移均無明確相關關系(P>0.05)。
ERCC1陽性表達率在結直腸癌組織與正常大腸粘膜分別為53.75%(43/80)與10%(1/10),癌組織顯著高于正常大腸粘膜(P=0.009<0.05);在低分化腺癌、中分化腺癌與高分化腺癌分別為18.18%(2/11)、52.00%(26/50)與78.95%(15/19),低分化腺癌顯著低于中分化、高分化腺癌(P=
10、0.005<0.05);在臨床分期Ⅲ+Ⅳ期、Ⅱ期與Ⅰ期分別為37.80%(14/37)、60.00%(18/30)與84.6%(11/13),Ⅲ+Ⅳ期、Ⅱ期均顯著低于Ⅰ期(P<0.05); ERCC1蛋白表達與患者性別、年齡和腫瘤生長部位、浸潤深度、淋巴結轉移均無明確相關關系(P>0.05)。
結論:1.低分化腺癌及淋巴結轉移結直腸癌P-gp陽性表達率較高,預示P-gp表達可能成為預后不良的標志;
2.部分低分化腺癌
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