冠狀動(dòng)脈痙攣患者自主神經(jīng)功能及其相關(guān)基因多態(tài)性研究.pdf

1、冠狀動(dòng)脈痙攣(coronaryarteryspasm,CAS)是心臟表面冠狀動(dòng)脈張力調(diào)節(jié)紊亂,發(fā)生嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈一過(guò)性收縮,引起血管不完全性或完全性閉塞,可導(dǎo)致變異性心絞痛、心肌梗死甚至心源性猝死,是臨床多種缺血性心臟病的共同病理生理基礎(chǔ)。然而,冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未完全明確,可能涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞的收縮反應(yīng)性增高、氧化應(yīng)激反應(yīng)、慢性炎癥、遺傳易感性、自主神經(jīng)功能障礙等多方面。
　　自主神

2、經(jīng)系統(tǒng)在冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到研究者們的重點(diǎn)關(guān)注。大量的研究結(jié)果均一致表明冠狀動(dòng)脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能發(fā)生紊亂,但是以交感神經(jīng)還是迷走神經(jīng)活性的變化為主,各研究結(jié)果存在爭(zhēng)議,這也提示自主神經(jīng)功能紊亂在冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生機(jī)制中的作用可能是復(fù)雜而多變的。心率變異性(HeartRateVariability,HRV)作為心臟自主神經(jīng)功能的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段,是目前評(píng)定自主神經(jīng)功能最敏感的指標(biāo)。我們前期的研究對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣患者與健康對(duì)照

3、人群進(jìn)行了24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查并獲取各項(xiàng)HRV參數(shù),結(jié)果顯示冠狀動(dòng)脈痙攣患者自主神經(jīng)功能明顯失衡,基線水平表現(xiàn)為迷走神經(jīng)活性下降、交感神經(jīng)活性相對(duì)增高。但是由于該研究比較的是正常對(duì)照人群和冠狀動(dòng)脈痙攣患者非發(fā)作狀態(tài)下24小時(shí)HRV的基線水平,并未捕捉到痙攣發(fā)作當(dāng)時(shí)的狀態(tài),因此尚不能全面地了解冠狀動(dòng)脈痙攣患者HRV的整體水平和自主神經(jīng)系統(tǒng)的整體情況。
　　本課題是在前述研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步應(yīng)用冷加壓試驗(yàn)、短程心率變異性分析、超聲多普

4、勒等臨床實(shí)用檢測(cè)手段,探尋冠狀動(dòng)脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能狀況,同時(shí)探討自主神經(jīng)功能相關(guān)基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)病的關(guān)聯(lián)性,以闡明冠狀動(dòng)脈痙攣在自主神經(jīng)相關(guān)基因位點(diǎn)上的遺傳易感性,進(jìn)而分別從臨床功能學(xué)和分子遺傳學(xué)角度對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)在冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行總體評(píng)估和研究。
　　第一部分，冠狀動(dòng)脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能
　　研究目的:
　　通過(guò)冷加壓試驗(yàn)研究冠狀動(dòng)脈痙攣患者的自主神經(jīng)功能變化。
　　方法:<

5、br>　　對(duì)30例冠狀動(dòng)脈痙攣患者及30例健康受試者進(jìn)行冷加壓試驗(yàn),分別于冷加壓試驗(yàn)前后應(yīng)用心率變異性分析儀及軟件進(jìn)行5min心電信號(hào)采集及HRV時(shí)域分析和頻域分析,應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀探測(cè)肱動(dòng)脈血流頻譜,并記錄心率、血壓、HRV各項(xiàng)指標(biāo)、肱動(dòng)脈內(nèi)徑及收縮期峰值血流速度,比較冠狀動(dòng)脈痙攣患者與健康受試者對(duì)冷加壓試驗(yàn)的反應(yīng)差異。
　　結(jié)果:
　　1.冷加壓前的基礎(chǔ)狀態(tài)下,冠狀動(dòng)脈痙攣組受試者的心率、血壓、肱動(dòng)脈內(nèi)徑及收縮期

6、峰值血流速度與健康對(duì)照組無(wú)顯著差異,HRV指標(biāo)中SDNN、rMSSD、PNN50、HF、LF、TP低于健康對(duì)照組,而LF/HF則高于健康對(duì)照組人群。
　　2.冷加壓試驗(yàn)后冠狀動(dòng)脈痙攣組與健康對(duì)照組的HRV指標(biāo)中rMSSD、PNN50、HF等均無(wú)明顯變化,冠狀動(dòng)脈痙攣組的上述指標(biāo)仍低于健康對(duì)照組,而兩組SDNN、LF及TP、LF/HF指標(biāo)均顯著升高,冠狀動(dòng)脈痙攣組升高幅度大于健康對(duì)照組,升高后兩組SDNN、LF及TP數(shù)值無(wú)顯著差異,

7、LF/HF的差異則進(jìn)一步加大;兩組冷加壓后的血壓較冷加壓前均增高,肱動(dòng)脈收縮期峰值血流速度較冷加壓前降低,肱動(dòng)脈內(nèi)徑無(wú)顯著變化,冷加壓后冠狀動(dòng)脈痙攣組的心率、血壓、肱動(dòng)脈內(nèi)徑及收縮期峰值血流速度與健康對(duì)照組無(wú)顯著組間差異。
　　第二部分，冠狀動(dòng)脈痙攣患者自主神經(jīng)相關(guān)基因多態(tài)性
　　研究目的:
　　檢測(cè)自主神經(jīng)相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)α2BDel301-303(rs4066772)、α2CDel322-325(rs223488

8、8)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825T(rs5443)的基因型頻率及等位基因分布頻率在中國(guó)漢族冠狀動(dòng)脈痙攣人群與健康人群中的差異,探討自主神經(jīng)相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈痙攣間是否存在關(guān)聯(lián)性。
　　方法:
　　選取109例冠狀動(dòng)脈痙攣患者及94例健康者,取肘靜脈血并抽提基因組DNA,行PCR擴(kuò)增目的片段,PCR產(chǎn)物進(jìn)行純化測(cè)序,分別檢測(cè)自主神經(jīng)相關(guān)基因多態(tài)性位點(diǎn)α2BDel301-303(rs

9、4066772)、α2CDel322-325(rs2234888)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825T(rs5443)的基因型頻率及等位基因分布頻率。
　　結(jié)果:
　　1.中國(guó)漢族人群在α2BDel301-303位點(diǎn)上存在I/D型多態(tài)性,α2CDel322-325位點(diǎn)上存在I/D型多態(tài)性,β2Gln27Glu位點(diǎn)上存在C/G多態(tài)性,GNB3C825T位點(diǎn)上存在C/T多態(tài)性,其中α2BDel301-

10、303位點(diǎn)上的D等位基因分布頻率為48.9％,α2CDel322-325位點(diǎn)上的D等位基因分布頻率為13.3%,β2Gln27Glu位點(diǎn)上的G等位基因分布頻率為13.3%,GNB3C825T位點(diǎn)上的C等位基因分布頻率為46.8%,均與其他種族人群中的報(bào)道存在差異。
　　2.α2BDel301-303(rs4066772)、α2CDel322-325(rs2234888)、β2Gln27Glu(rs1042714)及GNB3C825

11、T(rs5443)各位點(diǎn)基因型和等位基因在中國(guó)漢族冠狀動(dòng)脈痙攣組人群和健康對(duì)照組人群中的分布頻率無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　3.Logistic回歸分析顯示環(huán)境因素如吸煙和體重指數(shù)是影響冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尚未證實(shí)α2B-AR基因I/D多態(tài)性、α2C-AR基因I/D多態(tài)性、β2-AR基因C/G多態(tài)性和GNB3基因C/T多態(tài)性是冠狀動(dòng)脈痙攣的遺傳易感標(biāo)記。
　　結(jié)論:
　　1.冠狀動(dòng)脈痙攣患者在非痙攣發(fā)作的基礎(chǔ)情

12、況下,自主神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期處于迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱、交感神經(jīng)相對(duì)高活性的狀態(tài),從而使冠狀動(dòng)脈的痙攣易感性增加;冠狀動(dòng)脈痙攣患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡紊亂,調(diào)節(jié)功能減弱,對(duì)可激活交感神經(jīng)的外界因素反應(yīng)性增高,存在明顯的自主神經(jīng)功能障礙。
　　2.中國(guó)漢族人群在自主神經(jīng)功能相關(guān)基因多態(tài)性α2BDel301-303位點(diǎn)上存在I/D型多態(tài)性,α2CDel322-325位點(diǎn)上存在I/D型多態(tài)性,β2Gln27Glu位點(diǎn)上存在C/G多態(tài)性,GNB3C82