影響冠狀動脈旁路移植術(shù)遠期預(yù)后的基因多態(tài)性風(fēng)險因素研究.pdf

1、冠狀動脈旁路移植術(shù)(Coronary artery bypass grafting，CABG)是冠心病治療的主要手段之一，尤其是對于左主干病變、三支病變、合并糖尿病、左室功能不良等相對比較嚴重的冠心病患者。然而，CABG患者遠期出現(xiàn)死亡、心肌梗死、卒中及再次血運重建等不良事件仍是困擾外科醫(yī)生及患者的主要難題。據(jù)報道，CABG術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生主要不良心腦血管事件的比例達11.8％～31.0％，預(yù)測患者出現(xiàn)CABG術(shù)后遠期不良心腦血管事件對于

2、患者二級預(yù)防策略的優(yōu)化，提高患者遠期預(yù)后具有重要意義。
　　本研究對比了常用的臨床評分體系，評價了其在中國患者中預(yù)測遠期不良事件的效能，發(fā)現(xiàn)目前常用的臨床評分體系對于我國冠心病搭橋患者遠期不良事件的預(yù)測效果不甚理想，進而建立了針對中國患者評價遠期不良事件發(fā)生的基因風(fēng)險模型，并對基因風(fēng)險模型與臨床風(fēng)險模型進行了對比比較，將基因模型和臨床模型相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)結(jié)合了臨床信息和基因信息的模型對于預(yù)測患者CABG術(shù)后遠期不良事件的發(fā)生具有更高的

3、應(yīng)用價值;進而探索了基因多態(tài)性引起CABG術(shù)后遠期不良事件發(fā)生的可能機制;最后針對特殊類型的冠心病-左主干病變進行了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)了與其發(fā)病相關(guān)的基因多態(tài)性同時與左主干患者行CABG后的不良事件發(fā)生具有關(guān)聯(lián)。
　　第一部分 冠狀動脈旁路移植術(shù)遠期預(yù)后基因多態(tài)性風(fēng)險評分的研究.
　　目的:
　　評價現(xiàn)有主要的冠心病外科術(shù)后不良事件預(yù)測模型EuroSCORE、SinoSCORE和NYScore對于術(shù)后遠期發(fā)生不良事件的

4、預(yù)測價值;基于患者與術(shù)后遠期發(fā)生不良事件相關(guān)的基因多態(tài)性，建立適用于我國CABG患者的風(fēng)險評分體系，并對其進行驗證與評價。
　　方法:
　　本部分研究利用在阜外醫(yī)院行單純CABG手術(shù)的一組患者，利用生存分析的方法研究不同的臨床評分模型與術(shù)后遠期不良事件發(fā)生之間的關(guān)聯(lián);通過C統(tǒng)計量和重分類分析比較不同評分模型對于不同術(shù)后不良事件的預(yù)測價值。進一步地，通過12個既往報道與冠心病患者不良事件發(fā)生相關(guān)的基因多態(tài)性位點，利用生存分析探

5、索其與CABG術(shù)后遠期不良事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)，進而采用其中與CABG術(shù)后不良事件發(fā)生相關(guān)的5個基因多態(tài)性位點建立預(yù)測患者CABG術(shù)后遠期不良事件發(fā)生的基因風(fēng)險評分體系，并對其做內(nèi)部驗證。還通過C統(tǒng)計量、重分類分析將其與臨床風(fēng)險評分對比，探索基因風(fēng)險評分聯(lián)合臨床風(fēng)險評分對患者術(shù)后遠期發(fā)生不良事件的預(yù)測效能。
　　結(jié)果:
　　三種評分中，EuroSCORE預(yù)測患者術(shù)后遠期出現(xiàn)MACCE的HR為1.066(95％CI:1.001～1.

6、136，p=0.048);SinoSCORE預(yù)測患者術(shù)后遠期出現(xiàn)MACCE的HR為1.052(95％CI:1.016～1.088，p=0.004);NYScore預(yù)測患者術(shù)后遠期出現(xiàn)MACCE的HR為1.078(95％CI:1.032～1.126，p=0.001)。然而，三種基于臨床資料的評分體系對于預(yù)測術(shù)后發(fā)生MACCE的效能不高。在所有被研究的術(shù)后不良事件中，三種臨床評分體系對于術(shù)后全因死亡的預(yù)測效能最高。然而，三種評分模型對預(yù)測C

7、ABG術(shù)后遠期MACCE的價值較小(AUC均＜0.60);三者在預(yù)測患者術(shù)后遠期全因死亡方面的C統(tǒng)計量相對較大，分別為EuroSCORE0.629(95％CI:0.574～0.684，p＜0.001);SinoSCORE0.629(95％CI:0.574～0.684,p＜0.001);NYScore0.646(95％CI:0.591～0.701，p＜0.001)，說明三種模型在預(yù)測全因死亡方面具有較好的區(qū)分度，預(yù)測效能好。SinoSCO

8、RE在預(yù)測CABG患者遠期出現(xiàn)心肌梗死(C-index:0.613，95％CI:0.513～0.713，p=0.031)及再次血運重建(C-index:0.601，95％CI:0.532～0.670，p=0.006)方面的效能較好。
　　通過生存分析發(fā)現(xiàn)IL-6Rrs1800796(HR=1.268，95％CI:1.083～1.483，p=0.003)，GPIArs1126643(HR=1.277,95％CI:1.081～1.50

9、8:,p=0.004),THBDrs1042579(HR=1.225,95％CI:1.031～1.455,p=0.021),P2RY12rs2046934(HR=1.236,95％CI:1.022～1.494,p=0.029)和CYP2C19rs4244285(HR=1.185,95％CI:1.008～1.392，p=0.040)與術(shù)后遠期MACCE的發(fā)生顯著相關(guān)?；谶@五個基因多態(tài)性位點，建立針對CABG患者術(shù)后遠期MACCE的風(fēng)險評

10、分體系，發(fā)現(xiàn)該評分對于患者發(fā)生遠期MACCE的風(fēng)險預(yù)測能力高于臨床風(fēng)險評分;通過C統(tǒng)計量、Hosmer-Lemeshow統(tǒng)計量與重分類分析研究發(fā)現(xiàn)，同時利用基因風(fēng)險評分與臨床風(fēng)險評分評價患者術(shù)后MACCE的發(fā)生，其效能達到最佳。
　　結(jié)論:
　　相較而言，三種臨床評分體系對于預(yù)測患者遠期出現(xiàn)MACCE事件的能力并不強，需要對此內(nèi)容的進一步研究以明確預(yù)測中國患者遠期出現(xiàn)MACCE的模型，或加入其他關(guān)鍵變量提高對中國患者遠期不良

11、事件發(fā)生的預(yù)測能力。針對患者CABG術(shù)后遠期風(fēng)險的基因風(fēng)險評分體系對于預(yù)測國人CABG術(shù)后MACCE發(fā)生的效能優(yōu)于臨床風(fēng)險評分;同時應(yīng)用臨床風(fēng)險評分和基因風(fēng)險評分的預(yù)測效能最高。研究說明，基因風(fēng)險評分能夠提高對患者遠期發(fā)生MACCE的預(yù)測能力，對于CABG術(shù)后患者的二級預(yù)防策略優(yōu)化及防止不良事件發(fā)生具有重要意義。
　　第二部分 血小板膜糖蛋白GPIA的基因多態(tài)性對于冠狀動脈旁路移植術(shù)后遠期不良事件的作用及機制研究.
　　目的

12、:
　　驗證并研究GPIA rs1126643位點對于CABG術(shù)后遠期不良事件發(fā)生的作用和機制。
　　方法:
　　本部分研究通過發(fā)現(xiàn)隊列和驗證隊列證實了GPIA rs1126643基因多態(tài)性T等位基因與CABG術(shù)后遠期不良事件發(fā)生的關(guān)聯(lián);并通過另一組功能研究隊列，對血小板聚集實驗進一步研究了該基因多態(tài)性對于血小板聚集的影響，進而通過qRT-PCR和Western-blotting實驗探索了該基因多態(tài)性引起患者CABG術(shù)

13、后遠期不良事件發(fā)生的可能機制。
　　結(jié)果:
　　發(fā)現(xiàn)隊列中GPIA rs1126643T等位基因攜帶者發(fā)生MACCE的風(fēng)險是CC純合患者的1.27倍(p=0.033);在驗證隊列中，其多態(tài)性T等位基因攜帶者發(fā)生MACCE的風(fēng)險是CC純合型患者的1.74倍(p=0.020)。在功能研究對列中，T等位基因攜帶者血小板最大聚集率的平均值為68.3％，顯著高于CC純合型患者的58.8％(p=0.029)，通過qRT-PCR實驗，發(fā)現(xiàn)

14、GPIA rs1126643T等位基因攜帶者的GPIA mRNA水平與CC純合型患者無明顯差異，而其多態(tài)性T等位基因攜帶者GpIa蛋白表達是CC純合型患者的2.08倍，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.001)。
　　結(jié)論:
　　GPIA rs1126643通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控影響患者GpIa蛋白質(zhì)的表達，進而影響其血小板聚集率:T等位基因攜帶者的平均血小板聚集率更高。由此，GPIArs1126643T等位基因攜帶者CABG術(shù)后遠期發(fā)

15、生不良事件的可能性更高。
　　第三部分 環(huán)氧化酶COX-2基因多態(tài)性與冠心病左主干病變及其預(yù)后的研究.
　　目的:
　　研究環(huán)氧化酶COX-2基因多態(tài)性與冠心病左主干病變的發(fā)生是否有關(guān)聯(lián)，并研究這種關(guān)聯(lián)是否影響患者行CABG術(shù)遠期的預(yù)后。
　　方法:
　　本部分研究在一組阜外醫(yī)院行CABG手術(shù)的患者中，探索了三個位于COX-2基因的基因多態(tài)性rs5275、rs689466和rs5277與冠心病左主干疾病發(fā)生

16、之間的關(guān)聯(lián)，并通過生存分析研究了其與患者行CABG手術(shù)遠期預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
　　結(jié)果:
　　研究發(fā)現(xiàn)rs5275與rs689466都不增加冠脈左主干的發(fā)生風(fēng)險(rs5275:單因素分析:OR=1.00，p=0.998;校正后:OR=1.00，p=0.994。rs689644:單因素分析:OR=1.08，p=0.577;校正后:OR=1.590，p=0.013）。而對于rs5277位點，其C等位基因攜帶者出現(xiàn)左主干病變的可能性為G

17、G純合型患者的1.58倍，95％置信區(qū)間為1.10～2.26，p=0.014，有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。在經(jīng)過多因素的校正后，C等位基因攜帶者出現(xiàn)左主干病變的可能性仍為GG純合型患者的1.59倍，95％置信區(qū)間為1.10～2.29，p=0.013，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。另外，rs5277C等位基因攜帶者發(fā)生MACCE的風(fēng)險是GG純合型患者的1.56倍(p=0.037)，經(jīng)過多因素校正后其風(fēng)險仍是GG純合型患者的1.56倍(p=0.038)。對

18、于左主干病變患者，rs5277C等位基因攜帶者發(fā)生MACCE的風(fēng)險是GG純合型患者的2.04倍(p=0.033)，經(jīng)過多因素校正后其風(fēng)險仍是GG純合型患者的2.01倍(p=0.039);而在非左主干患者中，rs5277基因多態(tài)性則與CABG術(shù)后遠期MACCE沒有相關(guān)性（單因素生存分析p=0.273;多因素生存分析p=0.259）。
　　結(jié)論:
　　本部分研究通過環(huán)氧化酶COX-2的3個基因多態(tài)性位點與冠狀動脈左主干疾病的關(guān)聯(lián)