神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞致瘤性相關(guān)基因、抗腫瘤藥物以及健康人群認(rèn)知功能的研究.pdf

1、神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種惡性的顱內(nèi)腫瘤，雖然目前在手術(shù)和放化療方面有很大進(jìn)展，但病人的預(yù)后依然很差。尋找特異性靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物具有迫切性和臨床應(yīng)用價(jià)值。在本研究中，我們首先研究了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株C6的抗藥性與致瘤性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有Nestin陽性的C6細(xì)胞才能在SD大鼠腦內(nèi)形成腫瘤，而Nestin陰性的細(xì)胞則沒有致瘤能力，這提示Nestin可能與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的致瘤能力有密切聯(lián)系。為了更好的研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，我們建立了一株人

2、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系GBM-HSF。在這株細(xì)胞中，干細(xì)胞相關(guān)基因Nestin、Klf4、Oct4、Sox2、Nanog，神經(jīng)元標(biāo)記分子β-tubulinⅢ和Map2以及腫瘤遷移相關(guān)基因CD26的表達(dá)均為陽性。同時(shí)，GBM-HSF細(xì)胞在條件培養(yǎng)基中可成球生長。流式細(xì)胞術(shù)的結(jié)果表明GBM-HSF細(xì)胞中存在對(duì)Hoechst33342有極強(qiáng)外排能力的SP細(xì)胞。這些結(jié)果都提示GBM-HSF細(xì)胞中有腫瘤干細(xì)胞的存在。該細(xì)胞系是研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及腫瘤干細(xì)

3、胞的一個(gè)非常好的工具。
　　隨后，我們集中研究了三種不同類型藥物:氟代檸檬酸，褪黑素和尼克酸對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抑制和殺傷作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這三種藥物在一定的濃度范圍都可顯著抑制和殺傷神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。氟代檸檬酸通過抑制三羧酸循環(huán)來抑制小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞G422的增殖;褪黑素可顯著抑制C6細(xì)胞的增殖，并且提高干細(xì)胞相關(guān)基因Nestin、Sox2和Bmi-1的轉(zhuǎn)錄水平;尼克酸則可通過持續(xù)提高細(xì)胞的內(nèi)鈣水平來誘導(dǎo)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的凋亡，

4、而同樣濃度的尼克酸對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)t無殺傷作用。這提示這三種藥物對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤可能均有一定的治療作用。
　　在這三個(gè)藥物中，尼克酸的選擇性較好，因?yàn)槠鋵?duì)神經(jīng)元沒有殺傷作用。而且尼克酸只有在酸性條件下才對(duì)U251細(xì)胞具有殺傷作用。腫瘤因其極高的代謝水平，其微環(huán)境通常都呈酸性，這就為尼克酸提供了一個(gè)天然的選擇靶點(diǎn)。
　　此外，我們對(duì)健康人群的大腦認(rèn)知功能也做了相應(yīng)研究。在對(duì)工作記憶和選擇性注意的研究中，我們發(fā)現(xiàn)大腦可同時(shí)調(diào)節(jié)視覺工作記憶和